Ausschnitte aus der Dissertation von K.Sommer
03.06.2006, 07:55
Ausschnitte aus der Dissertation von K.Sommer zum ECS
Ausschnitte aus der Dissertation von K.Sommer zum ECS
Die vollständige Dissertation kann man hier im Forum nachlesen!
##die Zahlen geben die jeweilige Seite der Fundstelle in der vollständigen Dissertation an##
?? so sind Übersetzungen gekennzeichnet, die nicht Bestandteil der Dissertation sind #
-11
1. Einleitung
Im Laufe der Jahre wurde das Equine Cushing-Syndrom (ECS), auch bekannt als Equiner Hyperadrenocortizismus oder Dysfunktion der Pars intermedia (DPI) der Hypophyse ??Hirnanhangdrüse# des Pferdes, durch die Vielzahl an wissenschaftlichen Abhandlungen und dadurch neu gewonnenen Erkenntnissen immer häufiger diagnostiziert. Früher wurde angenommen, dass das ECS eine seltene Erkrankung sei, die nur bei älteren Pferden und Ponys auftritt.
Heutzutage wird das Syndrom immer häufiger als solches erkannt, vorwiegend bei älteren und mittelalten Pferden und Ponys, aber durchaus auch bei jüngeren Equiden.
Das ECS ist fast ausnahmslos hypophysär (sekundär) bedingt, dabei handelt es sich in den überwiegenden Fällen um ein Adenom?? meist gutartiger Tumor an einer Drüse#der Pars intermedia der Hypophyse. Die tumoröse Pars intermedia schüttet übermäßige Mengen an Corticotropin (ACTH) aus, welches die Nebennierenrindenzellen stimuliert und so im Allgemeinen zu einer erhöhten Cortisol- Sekretion führt. Cortisol ??Hauptvertreter der Glucocorticoide, ein Steroidhormon, wird synthetisiert in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde, aus Cholesterin, Pregnenolon, Progesteron u. 17α-Hydroxydesoxycorticosteron# wiederum ist verantwortlich für die Entwicklung der klinischen ECS-Symptome.
Aufgrund der großen Vielfalt der Symptome, die diese Erkrankung hervorruft, versuchen
Pferdepraktiker ihre vorläufige Verdachtsdiagnose mittels Basalwertmessungen??Grundwertmessungen# und/oder endokrinologischen ?? Lehre der Hormone und Drüsen.#Funktionstests abzusichern.
Dabei stellte sich heraus, dass die alleinige Bestimmung des Cortisol-Basalwertes nicht aussagekräftig ist, da cushingoide Pferde, trotz hoher ACTH-Basalwerte im Plasma, häufig physiologische oder sogar erniedrigte Cortisol-Plasmagehalte aufweisen. Erhöhte ACTH-Konzentrationen führen beim Pferd nach dem heutigen Erkenntnisstand selten zu einem adäquaten Anstieg der Cortisol-Produktion.
Zudem stellt sich die Frage, warum sich bei erkrankten Pferden mit physiologischen Cortisol-
Plasmakonzentrationen klinisch sichtbare ECS-Symptome manifestieren. Demnach müssen
noch andere biologisch aktive Substanzen, wie pro-OLMC-Peptide oder ACTH-Fragmente,
die qualitativ und/oder quantitativ verändert aus dem tumorösen Hypophysenzwischenlappen
sezerniert werden, an der Entwicklung der klinischen Symptomatik beteiligt sein.
Des weiteren soll in dieser Arbeit erläutert werden, warum sich bei erkrankten Pferden trotz niedriger Cortisol-Basalwerte klinische ECS-Symptome manifestieren.
-12-
Sowohl intensiver psychischer Streß als auch die chronische Sekretion (Equines Cushing-Syndrom) oder exogene Zufuhr von Glucocorticoiden kann die Feedback-Regulation wie auch den circadianen Rhythmus überspielen, wodurch es zu einem deutlichen Anstieg des Cortisolgehaltes im Blut kommt.
-16-
Eine übermäßige Freisetzung von ACTH führt an der Zona fasciculata der Nebennierenrinde zur Hyperplasie ?? Organvergrößerung durch krankhafte Vermehrung spezifischer Zellen#(MorbusCushing), ein Ausfall hingegen zur Atrophie (Morbus Addison).
Als extraadrenale ??sekundäre# Wirkung hat ACTH einen lipolytischen ??fettspaltenden# Effekt auf das Fettgewebe. Es stimuliert schon in kleinsten Konzentrationen die Hydrolyse ??Die Hydrolyse ist die Spaltung einer chemischen Verbindung unter Anlagerung eines Wassermoleküls.# der Triglyceride ?? Triglyceride sind ein Gemisch aus hunderten unterschiedlichen Kombinationen des Fettmoleküls Glycerin und Fettsäuren. Sie dienen den Zellen als Brennstoff für die Energiegewinnung # und erhöht dabei die Konzentration der freien Fettsäuren (FS) im Blut sowie den Fettgehalt in der Leber (Ketosegefahr).
-18-
2.1.3. Nebenniere und ihre Hormone (Glucocorticoide)
Die Ausgangssubstanz aller NNR-Steroide ist Cholesterin, welches für die Glucocorticoidsynthese
in der Zona fasciculata durch verschiedene Enzyme über die Zwischenstufe Pregnenolon zu Cortisol umgewandelt wird.
-19-
Glucocorticoide (Cortisol) ??Hormone, die von der Nebennierenrinde produziert werden sie wirken entzündungshemmend, allergiehemmend und giftneutralisierend# beeinflussen den Intermediärstoffwechsel sämtlicher Körperzellen,insbesondere den Kohlenhydrat-, Eiweiß- und Fettstoffwechsel. Durch den hemmenden Effekt auf die periphere Glukoseverwertung und die Stimulation der Glukoseproduktion in der Leber kommt es zu einem erhöhten Glukoseumsatz bei gleichzeitiger Abnahme der Glukosetoleranz und Insulinempfindlichkeit. Die neugebildete Glukose wird z.T. als Glykogen ??Zuckerspeicherstoff in Leber und Muskeln # in der Leber gespeichert (Gefahr der Entstehung einer Hepatopathie ??Lebererkrankung# oder direkt in die Blutzirkulation abgegeben.
Dies führt bei übermäßigem Glucocorticoidgehalt ??Glucocorticoide wirken am Energiestoffwechsel# im Plasma zu einer Steigerung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie, Gefahr des Steroiddiabetes ??Diabetes mellitus, der durch ein Überangebot an sogenannten Steroidhormonen (z.B. Cortisol) entsteht. Dabei handelt es sich um körpereigene Substanzen, die die Wirkung des Insulins herabsetzen und so zu einer Blutzuckererhöhung beitragen.# zu einem erhöhten Insulingehalt im Blut (Hyperinsulinämie) und zu einer vermehrten Ausscheidung der Glukose im Urin (Glukosurie).
Neben der diabetogene Wirkung üben Glucocorticoide auch einen katabolen Effekt??Aminosäuren sind das Baumaterial der Muskulatur. Bei jeder Trainingseinheit werden große Mengen an Aminosäuren abgebaut (kataboler Effekt). Um diesem Effekt entgegen zu wirken und für die nächste Trainingseinheit wieder regeneriert zu sein muß der Körper ausreichend und schnell mit Aminosäuren versorgt werden.# (auf den
Proteinstoffwechsel aus, d.h. sie fördern den Proteinabbau im peripheren Gewebe. Dies führt
im Übermaß zu einer Schädigung der Muskulatur (Muskelschwäche bis Muskelatrophie [Steroidmyopathie ??Muskelschwäche im Rahmen einer Kortisonbehandlung#] und dadurch schnellere Ermüdung bei körperlicher Belastung), der Knochensubstanz (Hemmung der Osteoblasten, Stimulation der Osteoklasten??Der Knochen wird durch Osteoklasten (Abbau) und Osteoblasten ständig ab-, auf- und umgebaut.#, Osteoporese,Spontanfrakturen insbesondere bei Rennpferden) sowie der Haut (dünn, „pergamentartig“ und leicht lädierbar).
Außerdem besitzen Glucocorticoide einen lipolytischen??fettspaltenden# Effekt auf das Fettgewebe. Durch die zusätzliche Hemmung der Veresterung freier Fettsäuren zu Triglyceriden in den Fettzellen kommt es zu einer Erhöhung der zirkulierenden Fettsäuren im Blut (lipämisches Serum), die in der Leber als Neutralfette bzw. Phospholipiden angereichert werden. Wird der
Glucocorticoideinfluß durch eine vermehrte Insulinausschüttung überkompensiert, kann Fett
angesetzt bzw. im Körper umverteilt werden („Stammfettsucht“, beim Pferd allerdings
weniger deutlich ausgeprägt). Die proteolytische ?? Eiweiß verdauende bzw. hydrolysierende# und lipolytische ??fettspaltend# Wirkung der Glucocorticoide dienen letztendlich der Glukoneogenese. ?? Die Neubildung von Glukose aus bestimmten Aminosäuren, die überwiegend in der Leber erfolgt.#
Des weiteren vermindern Glucocorticoide die Binde- und Granulationsgewebsbildung,
wodurch es zur verzögerten Wundheilung und Narbenbildung kommt. Sie entfalten zudem
eine antiphlogistische ??entzündungshemmende# Wirkung durch Hemmung der Vaskularisation
?? Gefäßversorgung eines Organs oder Gewebeanteils#, Senkung der Kapillarpermeabilität ?? die Durchlässigkeit der Wand der Blutkapillaren für Wasser# und dadurch Verhinderung der Ödembildung sowie Herabsetzung der Migration von Leukozyten und Makrophagen ins Entzündungsgebiet. Durch die Suppression ?? Unterdrückung, Hemmung # von Synthese ?? die Zusammensetzung von Elementen und Teilen zu einem Ganzen#, Sekretion oder Wirkung zahlreicher Mediatoren ??Vermittler?# (insbesondere Histamin) werden auch allergische Reaktionen unterdrückt.
Glucocorticoide bewirken eine Rückbildung der lymphatischen Organe ?? Teile des lymphatischen Systems, die bei der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt sind# und Degeneration
bzw. Lysis ?? eine Auflösung der Zellstruktur # von Immunzellen, insbesondere der Lymphozyten. Die Antikörperbildung wird ebenfalls durch Herabsetzung der Interaktionen zwischen den verschiedenen immunkompetenten Zellen reduziert. Diese immunsuppressive ??Das Immunsystem unterdrückende# Wirkung verursacht im Gesamtorganismus ein erhöhtes Infektionsrisiko und eine Verminderung der Resistenz.
-20-
Im weißen Blutbild nimmt die Gesamtzahl der Leukozyten zu (Leukozytose), insbesondere
der neutrophilen Granulozyten (Neutrophilie), wobei jedoch die Zahl der Lymphozyten und
besonders der eosinophilen Granulozyten abnimmt (Lymphozytopenie, Eosinopenie). Im
roten Blutbild kann es zu einem Anstieg der Thrombozyten- und Erythrozytenzahl (Thrombozytose,
Erythrozytose) kommen. Weitere Folgen durch übermäßige Glucocorticoid-Einwirkung auf folgende Organe bzw.Organsystem (Seidel, 1994):
- ZNS (erhöhte Erregbarkeit, Verhaltensänderungen, Trägheit, Polyphagie ??Fressucht#
- Niere (Störung des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes durch erhöhte glomeruläre
Filtration, Herabsetzung der Vasopressin- und ADH-Wirkung (Polyurie ??große Harnausscheidungsmengen# und die damit verbundene Polydipsie??Krankhaft gesteigertes Durstgefühl mit übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme#, Na-Retention sowie K- und Ca-Exkretion)
- Herz-Kreislauf-System (positiv inotrop, d.h. verstärkte Kontraktionsbereitschaft am
Herzen, Tachykardie??Beschleunigung der Herzfrequenz#, Hypertonie ??Bluthochdruck#
- Magen-Darm-Trakt (vermehrte Salzsäure- und Pepsinsekretion bei vermindertem
Schleimhautschutz (Ulkusgefahr??Magengeschwüre,Magenschleimhautentzündung#, verminderte Ca-Resorption im Darm)
- Endokrine Drüsen (Suppression der Hypothalamus- und Hypophysen-Hormone, Senkung
der Schilddrüsenhormone T4 und T3, Erhöhung der peripheren Insulinresistenz- Reproduktionsorgane (Hemmung der GnRH-Sekretion und der Gonadenfunktion)
Bitte noch nicht Antworten, ich bin noch nicht fertig!
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-11
1. Einleitung
Im Laufe der Jahre wurde das Equine Cushing-Syndrom (ECS), auch bekannt als Equiner Hyperadrenocortizismus oder Dysfunktion der Pars intermedia (DPI) der Hypophyse ??Hirnanhangdrüse# des Pferdes, durch die Vielzahl an wissenschaftlichen Abhandlungen und dadurch neu gewonnenen Erkenntnissen immer häufiger diagnostiziert. Früher wurde angenommen, dass das ECS eine seltene Erkrankung sei, die nur bei älteren Pferden und Ponys auftritt.
Heutzutage wird das Syndrom immer häufiger als solches erkannt, vorwiegend bei älteren und mittelalten Pferden und Ponys, aber durchaus auch bei jüngeren Equiden.
Das ECS ist fast ausnahmslos hypophysär (sekundär) bedingt, dabei handelt es sich in den überwiegenden Fällen um ein Adenom?? meist gutartiger Tumor an einer Drüse#der Pars intermedia der Hypophyse. Die tumoröse Pars intermedia schüttet übermäßige Mengen an Corticotropin (ACTH) aus, welches die Nebennierenrindenzellen stimuliert und so im Allgemeinen zu einer erhöhten Cortisol- Sekretion führt. Cortisol ??Hauptvertreter der Glucocorticoide, ein Steroidhormon, wird synthetisiert in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde, aus Cholesterin, Pregnenolon, Progesteron u. 17α-Hydroxydesoxycorticosteron# wiederum ist verantwortlich für die Entwicklung der klinischen ECS-Symptome.
Aufgrund der großen Vielfalt der Symptome, die diese Erkrankung hervorruft, versuchen
Pferdepraktiker ihre vorläufige Verdachtsdiagnose mittels Basalwertmessungen??Grundwertmessungen# und/oder endokrinologischen ?? Lehre der Hormone und Drüsen.#Funktionstests abzusichern.
Dabei stellte sich heraus, dass die alleinige Bestimmung des Cortisol-Basalwertes nicht aussagekräftig ist, da cushingoide Pferde, trotz hoher ACTH-Basalwerte im Plasma, häufig physiologische oder sogar erniedrigte Cortisol-Plasmagehalte aufweisen. Erhöhte ACTH-Konzentrationen führen beim Pferd nach dem heutigen Erkenntnisstand selten zu einem adäquaten Anstieg der Cortisol-Produktion.
Zudem stellt sich die Frage, warum sich bei erkrankten Pferden mit physiologischen Cortisol-
Plasmakonzentrationen klinisch sichtbare ECS-Symptome manifestieren. Demnach müssen
noch andere biologisch aktive Substanzen, wie pro-OLMC-Peptide oder ACTH-Fragmente,
die qualitativ und/oder quantitativ verändert aus dem tumorösen Hypophysenzwischenlappen
sezerniert werden, an der Entwicklung der klinischen Symptomatik beteiligt sein.
Des weiteren soll in dieser Arbeit erläutert werden, warum sich bei erkrankten Pferden trotz niedriger Cortisol-Basalwerte klinische ECS-Symptome manifestieren.
-12-
Sowohl intensiver psychischer Streß als auch die chronische Sekretion (Equines Cushing-Syndrom) oder exogene Zufuhr von Glucocorticoiden kann die Feedback-Regulation wie auch den circadianen Rhythmus überspielen, wodurch es zu einem deutlichen Anstieg des Cortisolgehaltes im Blut kommt.
-16-
Eine übermäßige Freisetzung von ACTH führt an der Zona fasciculata der Nebennierenrinde zur Hyperplasie ?? Organvergrößerung durch krankhafte Vermehrung spezifischer Zellen#(MorbusCushing), ein Ausfall hingegen zur Atrophie (Morbus Addison).
Als extraadrenale ??sekundäre# Wirkung hat ACTH einen lipolytischen ??fettspaltenden# Effekt auf das Fettgewebe. Es stimuliert schon in kleinsten Konzentrationen die Hydrolyse ??Die Hydrolyse ist die Spaltung einer chemischen Verbindung unter Anlagerung eines Wassermoleküls.# der Triglyceride ?? Triglyceride sind ein Gemisch aus hunderten unterschiedlichen Kombinationen des Fettmoleküls Glycerin und Fettsäuren. Sie dienen den Zellen als Brennstoff für die Energiegewinnung # und erhöht dabei die Konzentration der freien Fettsäuren (FS) im Blut sowie den Fettgehalt in der Leber (Ketosegefahr).
-18-
2.1.3. Nebenniere und ihre Hormone (Glucocorticoide)
Die Ausgangssubstanz aller NNR-Steroide ist Cholesterin, welches für die Glucocorticoidsynthese
in der Zona fasciculata durch verschiedene Enzyme über die Zwischenstufe Pregnenolon zu Cortisol umgewandelt wird.
-19-
Glucocorticoide (Cortisol) ??Hormone, die von der Nebennierenrinde produziert werden sie wirken entzündungshemmend, allergiehemmend und giftneutralisierend# beeinflussen den Intermediärstoffwechsel sämtlicher Körperzellen,insbesondere den Kohlenhydrat-, Eiweiß- und Fettstoffwechsel. Durch den hemmenden Effekt auf die periphere Glukoseverwertung und die Stimulation der Glukoseproduktion in der Leber kommt es zu einem erhöhten Glukoseumsatz bei gleichzeitiger Abnahme der Glukosetoleranz und Insulinempfindlichkeit. Die neugebildete Glukose wird z.T. als Glykogen ??Zuckerspeicherstoff in Leber und Muskeln # in der Leber gespeichert (Gefahr der Entstehung einer Hepatopathie ??Lebererkrankung# oder direkt in die Blutzirkulation abgegeben.
Dies führt bei übermäßigem Glucocorticoidgehalt ??Glucocorticoide wirken am Energiestoffwechsel# im Plasma zu einer Steigerung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie, Gefahr des Steroiddiabetes ??Diabetes mellitus, der durch ein Überangebot an sogenannten Steroidhormonen (z.B. Cortisol) entsteht. Dabei handelt es sich um körpereigene Substanzen, die die Wirkung des Insulins herabsetzen und so zu einer Blutzuckererhöhung beitragen.# zu einem erhöhten Insulingehalt im Blut (Hyperinsulinämie) und zu einer vermehrten Ausscheidung der Glukose im Urin (Glukosurie).
Neben der diabetogene Wirkung üben Glucocorticoide auch einen katabolen Effekt??Aminosäuren sind das Baumaterial der Muskulatur. Bei jeder Trainingseinheit werden große Mengen an Aminosäuren abgebaut (kataboler Effekt). Um diesem Effekt entgegen zu wirken und für die nächste Trainingseinheit wieder regeneriert zu sein muß der Körper ausreichend und schnell mit Aminosäuren versorgt werden.# (auf den
Proteinstoffwechsel aus, d.h. sie fördern den Proteinabbau im peripheren Gewebe. Dies führt
im Übermaß zu einer Schädigung der Muskulatur (Muskelschwäche bis Muskelatrophie [Steroidmyopathie ??Muskelschwäche im Rahmen einer Kortisonbehandlung#] und dadurch schnellere Ermüdung bei körperlicher Belastung), der Knochensubstanz (Hemmung der Osteoblasten, Stimulation der Osteoklasten??Der Knochen wird durch Osteoklasten (Abbau) und Osteoblasten ständig ab-, auf- und umgebaut.#, Osteoporese,Spontanfrakturen insbesondere bei Rennpferden) sowie der Haut (dünn, „pergamentartig“ und leicht lädierbar).
Außerdem besitzen Glucocorticoide einen lipolytischen??fettspaltenden# Effekt auf das Fettgewebe. Durch die zusätzliche Hemmung der Veresterung freier Fettsäuren zu Triglyceriden in den Fettzellen kommt es zu einer Erhöhung der zirkulierenden Fettsäuren im Blut (lipämisches Serum), die in der Leber als Neutralfette bzw. Phospholipiden angereichert werden. Wird der
Glucocorticoideinfluß durch eine vermehrte Insulinausschüttung überkompensiert, kann Fett
angesetzt bzw. im Körper umverteilt werden („Stammfettsucht“, beim Pferd allerdings
weniger deutlich ausgeprägt). Die proteolytische ?? Eiweiß verdauende bzw. hydrolysierende# und lipolytische ??fettspaltend# Wirkung der Glucocorticoide dienen letztendlich der Glukoneogenese. ?? Die Neubildung von Glukose aus bestimmten Aminosäuren, die überwiegend in der Leber erfolgt.#
Des weiteren vermindern Glucocorticoide die Binde- und Granulationsgewebsbildung,
wodurch es zur verzögerten Wundheilung und Narbenbildung kommt. Sie entfalten zudem
eine antiphlogistische ??entzündungshemmende# Wirkung durch Hemmung der Vaskularisation
?? Gefäßversorgung eines Organs oder Gewebeanteils#, Senkung der Kapillarpermeabilität ?? die Durchlässigkeit der Wand der Blutkapillaren für Wasser# und dadurch Verhinderung der Ödembildung sowie Herabsetzung der Migration von Leukozyten und Makrophagen ins Entzündungsgebiet. Durch die Suppression ?? Unterdrückung, Hemmung # von Synthese ?? die Zusammensetzung von Elementen und Teilen zu einem Ganzen#, Sekretion oder Wirkung zahlreicher Mediatoren ??Vermittler?# (insbesondere Histamin) werden auch allergische Reaktionen unterdrückt.
Glucocorticoide bewirken eine Rückbildung der lymphatischen Organe ?? Teile des lymphatischen Systems, die bei der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt sind# und Degeneration
bzw. Lysis ?? eine Auflösung der Zellstruktur # von Immunzellen, insbesondere der Lymphozyten. Die Antikörperbildung wird ebenfalls durch Herabsetzung der Interaktionen zwischen den verschiedenen immunkompetenten Zellen reduziert. Diese immunsuppressive ??Das Immunsystem unterdrückende# Wirkung verursacht im Gesamtorganismus ein erhöhtes Infektionsrisiko und eine Verminderung der Resistenz.
-20-
Im weißen Blutbild nimmt die Gesamtzahl der Leukozyten zu (Leukozytose), insbesondere
der neutrophilen Granulozyten (Neutrophilie), wobei jedoch die Zahl der Lymphozyten und
besonders der eosinophilen Granulozyten abnimmt (Lymphozytopenie, Eosinopenie). Im
roten Blutbild kann es zu einem Anstieg der Thrombozyten- und Erythrozytenzahl (Thrombozytose,
Erythrozytose) kommen. Weitere Folgen durch übermäßige Glucocorticoid-Einwirkung auf folgende Organe bzw.Organsystem (Seidel, 1994):
- ZNS (erhöhte Erregbarkeit, Verhaltensänderungen, Trägheit, Polyphagie ??Fressucht#
- Niere (Störung des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes durch erhöhte glomeruläre
Filtration, Herabsetzung der Vasopressin- und ADH-Wirkung (Polyurie ??große Harnausscheidungsmengen# und die damit verbundene Polydipsie??Krankhaft gesteigertes Durstgefühl mit übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme#, Na-Retention sowie K- und Ca-Exkretion)
- Herz-Kreislauf-System (positiv inotrop, d.h. verstärkte Kontraktionsbereitschaft am
Herzen, Tachykardie??Beschleunigung der Herzfrequenz#, Hypertonie ??Bluthochdruck#
- Magen-Darm-Trakt (vermehrte Salzsäure- und Pepsinsekretion bei vermindertem
Schleimhautschutz (Ulkusgefahr??Magengeschwüre,Magenschleimhautentzündung#, verminderte Ca-Resorption im Darm)
- Endokrine Drüsen (Suppression der Hypothalamus- und Hypophysen-Hormone, Senkung
der Schilddrüsenhormone T4 und T3, Erhöhung der peripheren Insulinresistenz- Reproduktionsorgane (Hemmung der GnRH-Sekretion und der Gonadenfunktion)
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Zuletzt geändert von Eddi am 17.03.2007, 10:19, insgesamt 1-mal geändert.
03.06.2006, 07:56
2.2. Equines Cushing-Syndrom (ECS)
2.2.1. Einleitung und Definition
Das Equine Cushing-Syndrom (ECS), auch bekannt als Equiner Hyperadrenocortizismus oder
Dysfunktion der Pars intermedia (DPI) der Hypophyse des Pferdes, ist eine langsam
fortschreitende Funktionsstörung, der ein Überangebot an endogenem ??im Körper selbst entstehenden# Cortisol (hypophysärer sowie adrenaler Cushing) oder exogen ??von außen # zugeführtem Glucocorticoid (iatrogener Cushing)zugrunde liegt. Evans (1972) schätzt die Inzidenz ?? Auftreten neuer Fälle # dieses Syndroms auf 0,075-0,15 %, das sind bei 4000 untersuchten Pferden 3-6 Fälle pro Jahr. Durch neu gewonnene Erkenntnisse und eine verbesserte Aufklärung der Tierärzteschaft wird das ECS beim Pferd jedoch immer häufiger als solches erkannt. In der Literatur wird die Krankheit vorwiegend bei älteren und mittelalten Pferden und Ponys beschrieben, das Durchschnittsalter wird von van der Kolk (1995) mit 20 Jahren angegeben.
In jüngsten Studien wird jedoch über das Auftreten des ECS auch bei jüngeren Tieren
-21-
berichtet. In der Untersuchungsreihe von Brüns (2001) waren von 63 untersuchten Pferden
37 ältere Pferde zwischen 20-40 Jahren (59% ), 21 mittelalte Pferde zwischen 10-20 Jahren
(33% ) und 5 jüngere Pferde bis zu 10 Jahren (8% ) an ECS erkrankt. Die Altersstruktur der
Patienten in der Studie von Assmann et al. (1997) und Froin et al. (199 zeigten eine
deutliche Konzentration der Erkrankung ab dem 18. bzw. 20. Lebensjahr. Allerdings traten
auch einige Fälle in einem relativ frühen Alter von 8-12 Jahren auf, die sich durch ihren sehr
progressiven Krankheitsverlauf unterschieden. Bei Couëtil et al. (1996) war ein Pferd im
Alter von 8 Jahren und zwei Pferde zwischen 11-15 Jahre betroffen. Orth et al. (1982)
diagnostizierten bei einer 7jährigen Stute ECS. Heinrichs et al. (1990) und Evans (1972)
geben als Mindestalter ebenfalls 7 Jahre an. Damit stellen auch jüngere Pferde eine ernstzunehmende Patientengruppe dar, für die das ECS bislang als unwahrscheinlich galt.
Mair et al. (1995) konnten keine offensichtliche Rassendisposition beobachten, van der Kolk
et al. (1993a, 1995a) und Hillyer et al. (1992) gaben jedoch eine höhere Inzidenz bei Ponys
an. Mair et al. (1995), Heinrichs et al. (1990) und Beech (1987) sind der Meinung, dass das
Syndrom häufiger bei weiblichen Tieren vorkommt. Döcke (1999) und Gribble (1972)
berichten von etwa doppelt so viel erkrankten Stuten als Hengste. Bei van der Kolk et al.
(1993a) und Hillyer et al. (1992) zeigte sich hingegen deutlich eine männliche Prädisposition.
2.2.2. Ätiologie und Pathogenese
Ursachen des erhöhten Glucocorticoidspiegels könnten sein:
1. NNR-Adenome und -Karzinome (adrenaler / primärer Cushing)
2. Hypophysenadenome, -Karzinome und noduläre Hyperplasien sowie ektopische ACTHproduzierende Tumore (hypophysärer / sekundärer Cushing)
3. Verabreichung hoher Dosen von synthetischem ACTH sowie exogene Zufuhr von
Glucocorticoiden (iatrogener / tertiärer Cushing)
Der adrenale Cushing beruht auf einer Funktionsstörung der NNR. Tumore der Zona
Adenome und Karzinome der NNR sind jedoch beim Pferd sehr selten. Bislang wurden erst 5 primäre NNRNeoplasien beim Pferd dokumentiert
-22-
Beim ECS handelt es sich fast ausnahmslos um einen hypophysären Cushing. Eine vermehrte
ACTH-Sekretion der Hypophyse geht in den überwiegenden Fällen von Makro- und
Mikroadenomen der PI aus. Noduläre Hyperplasien der PI können jedoch ebenfalls Ursache
für das Syndrom sein (Boujon et al., 1993; Orth et al., 1982 und Moore et al., 1979).
Bei allen Formen der sekundären Überfunktion sind beide Nebennieren hyperplastisch,
?? durch Zunahme der Zellzahl vergrößert # was mit einer vermehrten Cortisol-Produktion einhergeht.
-23-
Ferner werden einige klinische Symptome nicht allein durch die erhöhten Cortisolwerte,
sondern möglicherweise durch die qualitativ und quantitativ veränderten pro-OLMC-Peptide verursacht (Froin et al., 1997, 1998; Boujon et al. 1993; Heinrichs et al., 1990; Orth und
Nicholson, 1982 sowie Moore et al., 1979).
Auch beim iatrogenen Cushing durch übermäßige ACTH-Zufuhr entsteht eine bilaterale
Hyperplasie der NNR. Dagegen führt eine Langzeittherapie von hohen Dosen eines Glucocorticoids
über den Hemmungsmechanismus der ACTH-Sekretion zur NNR-Atrophie, es
entwickelt sich eine sekundäre NNR-Insuffizienz. In beiden Fällen verursacht der erhöhte
Glucocorticoid-Blutspiegel die klinischen Symptome des ECS. Der iatrogene Cushing kommt
nach Cohen und Carter (1992) beim Pferd hauptsächlich im Zusammenhang mit einer
übermäßigen intramuskulären Applikation des Prednisolon-Abkömmlings Triamcinolon-
Acetonid (Volon A®, Parkesteron®) vor.
-24-
2.2.3. Klinische Symptomatik und pathologische Laborwerte
2.2.3.1. Klinische Symptomatik
Die klinischen Symptome und pathologischen Laborwerte, die sich zunächst langsam, aber
fortschreitend entwickeln, hängen von der Dauer und Intensität der unphysiologisch
verstärkten Sekretion von pro-OLMC-Peptiden und Cortisol sowie von der Antwort der
Zellen bzw. Organe auf das erhöhte Angebot ab (Abbildung 6). Sie können individuell in
Anzahl und Ausprägung stark variieren. Zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und
der Diagnosestellung können Monate bis Jahre vergehen. Die Überlebenszeit cushingoider
Pferde, d.h. vom Ausbruch der Krankheit bis zum Auftreten von Komplikationen, die eine
Euthanasie notwendig machen, geben Hillyer et al. (1992) mit durchschnittlich 10 Monaten
(2-24 Monate) und van der Kolk et al. (1993a) mit 192 ± 59 Tagen (120-368 Tage) an.
Die wesentlichsten Symptome des ECS sind Muskelschwäche bis hin zur Muskelatrophie ??Muskelschwund# (Steroidmyophatie). Als deren Folge treten der Tuber coxae sowie der Tuber sacrum weithervor und es entsteht ein Senkrücken. Derartig erkrankte Tiere ermüden schnell bei körperlicher Belastung und zeigen einen ataktischen Gang.
Auffällig ist ferner das lange, meist wellig-zottige Fell, das im Frühjahr nicht vollständig bzw.
verzögert abgestoßen wird oder schnell in übermäßiger Länge nachwächst (Hirsutismus) und
eine vermehrte Schweißabsonderung (Hyperhidrosis) bedingt. Die Pathogenese ?? die gesamte Entstehung und Entwicklung der beteiligten Faktoren # dieser beiden Symptome ist unklar.
Es könnten physikalische Auswirkungen durch die Expansion des Tumors und des so
entstehenden Druckes auf den angrenzenden Hypothalamus sein, wodurch die thermoregulatorischen Zentren beeinträchtigt werden (Froin et al., 1997 und Heinrichs et al., 1990). Beech (1999) beobachtete in diesem Zusammenhang auch eine Tachypnoe.??Erhöhte Atemfrequenz infolge erhöhten Sauerstoffbedarfs oder erniedrigtem Sauerstoffangebot.#
Van der Kolk et al. (1993a) vermuten, dass die übermäßige Ausschüttung von MSH ??Melanozyten (=pigmentbildenden Zellen )-stimmulierendes Hormon# bei derEntwicklung des Hirsutismus eine wichtige Rolle spielen könnte. Bevier (1991) konnte diese Fellabnormalität nur im Zusammenhang mit einem PI-Adenom beobachten. Mair et al. (1995,199 stellten Hirsutismus bei über 90% der erkrankten Pferde fest, so dass er in der Literatur als Kardinalsymptom angesehen wird. Laut van der Kolk et al. (2001a) ist Hirsutismus aber nicht immer pathognomisch ?? für eine Krankheit kennzeichnend# für ein PI-Adenom, da er auch durch ein von der Arachnoidea ?? Kurzbez. für die zarte, gefäßarme, bindegewebige, beidseits endothelbedeckte mittlere Gehirn- u. Rückenmarkshaut#
ausgehendes und in der Hypophyse lokalisiertes Meningiom ?? i.d.R. gutartiger, langsam wachsender, bevorzugt bei Frauen auftretender Tumor mit Ursprung in Deckzellnestern der Arachnoidea# (Johansson und Segall, 1994) sowie durch ein funktionelles, auch wenn selten vorkommendes, NNR-Adenom
bedingt sein kann. In der Studie von Brüns (2001) zeigten ein Drittel der 63 Pferdepatienten keinen
Hirsutismus, so dass auch Pferde, denen das lange lockige Fell fehlt, potentiell als verdächtig angesehen werden müssen. Beim Auftreten anderer Cushing-Symptome müssen somit
unbedingt weiterführende Untersuchungen zur Abklärung eines ECS durchgeführt werden.
Gelegentlich kommt es beim ECS auch zur Alopezie ??Haarausfall # und ausgeprägten Schuppenbildung.
Infolge der Immunsuppression ??Unterdrückung des Immunsystems # sind Pyodermien,
?? Zusammenfassender Begriff für eitrige Entzündungen der Haut und ihrer Anhangsgebilde # Pilzinfektionen der Haut und die Häufung von chronisch rezidivierenden ??wiederkehrenden# Infektionskrankheiten (u.a. Konjunktivitis,?? Entzündung der Bindehaut # Zystitis,?? Entzündung der Blase # Gelenks-und Sehnenscheidenentzündungen sowie Pneumonie, ?? Lungenentzündung # einschließlich einer sekundären Sinusitis ?? Nasennebenhöhlenentzündung # mit eitrigem Nasenausfluß) zu beobachten. Bei der Untersuchung anderer Spezies
fand man heraus, dass POMC-Peptide die Immunfunktion und Resistenz gegenüber
-25-
Krankheiten beeinflussen können. Beim Pferd werden pro-OLMC-Peptide als Ursache für die
erhöhte Anfälligkeit für Infektionen ebenfalls diskutiert (Millington et al., 198.
Häufig ist eine verzögerte Wundheilung und Narbenbildung zu beobachten, da
Glucocorticoide die Binde- und Granulationsgewebsbildung vermindern.
Auftretende Gewichtsverluste sind in erster Linie diabetisch bedingt, können aber auch im
Zusammenhang mit rezidivierenden ??wiederkehrenden # Infekten stehen, die beim Pferd besonders häufig sind. Da Pferde auf die diabetogene ?? Diabetes auslösende bzw. durch Diabetes bedingte# Wirkung der Glucocorticoide besonders empfindlich reagieren,entwickelt sich bei ihnen meist ein manifester sekundärer Diabetes mellitus (Döcke, 1999).
Häufig entsteht beim ECS eine chronisch rezidivierende ??wiederkehrende# Hufrehe, d.h. einer Entzündung der Huflederhaut im Bereich der Wand- und Sohlenlederhaut. Vermutlich rufen Glucocorticoide eine digitale Vasokonstriktion ??Zusammenziehen der Gefäßwand durch Kontraktion der Muskulatur der Gefäßwand # durch Katecholamine ??Stresshormone der Nebennierenrinde Noradrenalin, Adrenalin u.m. # hervor, wodurch die Blutversorgung in diesem Bereich herabgesetzt wird. Auch die erhöhte Thromboxan-A2-Aktivität kann Hufrehe verursachen. Freestone und Melrose (1995) glauben, dass auch die Insulin-Dysfunktion eine wichtige Rolle bei der Pathogenese ?? die gesamte Entstehung und Entwicklung der beteiligten Faktoren# der Hufrehe spielt. Die häufig erwähnte Polydipsie ?? Krankhaft gesteigertes Durstgefühl mit übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme # wird durch eine Polyurie ?? übermäßige Harnausscheidung # verursacht. Letztere entsteht durch die Cortisol-induzierte Hyperglykämie ??hoherBlutzucker# und Glukosurie,?? Urinzucker # durch die erhöhte glomeruläre ??den Glomerulus betreffend.= Kapillarknäuel an der Nierenrinde, in dem der Harn aus dem Blut ausgefiltert wird # Filtrationsrate aufgrund der Glucocorticoid-Wirkung auf die Nieren sowie durch dieHerabsetzung der ADH-Freisetzung aus der PN
Auf der Grundlage eines ständig erhöhten Glucocorticoid-Blutspiegels entsteht eine Umverteilung des Körperfettes an unphysiologischen Körperstellen („Stammfettsucht“), die allerdings beim Pferd weniger ausgeprägt ist als beim Menschen und Hund. Der in diesem Zusammenhang entstandene Hängebauch mit einer dünnen abdominalen Bauchwand wird beim Pferd auch als „Weidebauch“ bezeichnet. Auffällig ist auch eine supraorbitale ?? oberhalb der Augenhöhle # subkutane ?? unter der/die Haut# Fetteinlagerung, die als Umfangsvermehrung deutlich zu erkennen ist. Nach Beech (1999),van der Kolk et al. (1993a) und Hillyer et al. (1992) weisen 12-19% der erkrankten Pferde ausgeprägte supraorbitalen Fettpolster auf.
Die Polyphagie ?? Gefräßigkeit #, die beim Hund extrem ausgeprägt sein kann, wird beim Pferd nur selten erwähnt. Sie könnte auf einen direkten Glucocorticoid-Effekt auf das ZNS, aber auch auf eine ungenügende zelluläre Glukoseaufnahme zurückgehen (Seidel, 1994).
-26-
Seltener werden in Verbindung mit dem ECS zentralnervale Anfälle, Krämpfe, Kreislaufkollaps und Blindheit aufgeführt, was nach Assmann et al. (1997), Froin et al. (1997,
199 und Mair et al. (1995) vermutlich auf eine Druckatrophie des raumgreifenden Adenoms ?? gutartiger Tumor mit Ursprung in drüsenbildendem Epithel# der PI auf das ZNS bzw. Chiasma opticum sowie auf dessen Blutversorgung bzw. Innervation ?? die Versorgung eines Organs durch einen Nerv # zurückzuführen ist.
Weitere Symptome sind Trägheit, Apathie ??Teilnahmslosigkeit, Empfindungslosigkeit #, Somnolenz ?? Benommenheit mit abnormer Schläfrigkeit # bis hin zur Lethargie ?? körperliche und geistige Trägheit # sowie sonstige Verhaltensänderungen (z.B. Unterwürfigkeit), die durch die erhöhten â-END-Gehalte im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF; Liquor) bedingt sein könnten (Mair et al., 1995, 1998; Assmann et al., 1997; Millington et al., 1988 und Orth et al., 1982).Seltener werden beim ECS ein anomaler Östrus ?? Paarungsbereitschaft # bzw. ein gänzlicher Verlust des Zyklus sowie eine Pseudolaktation beobachtet. Neben einer allgemeinen Infertilität,??Unfruchtbarkeit# die laut Assmann et al. (1997) durch eine Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse bedingt ist, sind Stuten des weiteren für Infektionen des Urogenitaltraktes prädisponiert.
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2.2.1. Einleitung und Definition
Das Equine Cushing-Syndrom (ECS), auch bekannt als Equiner Hyperadrenocortizismus oder
Dysfunktion der Pars intermedia (DPI) der Hypophyse des Pferdes, ist eine langsam
fortschreitende Funktionsstörung, der ein Überangebot an endogenem ??im Körper selbst entstehenden# Cortisol (hypophysärer sowie adrenaler Cushing) oder exogen ??von außen # zugeführtem Glucocorticoid (iatrogener Cushing)zugrunde liegt. Evans (1972) schätzt die Inzidenz ?? Auftreten neuer Fälle # dieses Syndroms auf 0,075-0,15 %, das sind bei 4000 untersuchten Pferden 3-6 Fälle pro Jahr. Durch neu gewonnene Erkenntnisse und eine verbesserte Aufklärung der Tierärzteschaft wird das ECS beim Pferd jedoch immer häufiger als solches erkannt. In der Literatur wird die Krankheit vorwiegend bei älteren und mittelalten Pferden und Ponys beschrieben, das Durchschnittsalter wird von van der Kolk (1995) mit 20 Jahren angegeben.
In jüngsten Studien wird jedoch über das Auftreten des ECS auch bei jüngeren Tieren
-21-
berichtet. In der Untersuchungsreihe von Brüns (2001) waren von 63 untersuchten Pferden
37 ältere Pferde zwischen 20-40 Jahren (59% ), 21 mittelalte Pferde zwischen 10-20 Jahren
(33% ) und 5 jüngere Pferde bis zu 10 Jahren (8% ) an ECS erkrankt. Die Altersstruktur der
Patienten in der Studie von Assmann et al. (1997) und Froin et al. (199 zeigten eine
deutliche Konzentration der Erkrankung ab dem 18. bzw. 20. Lebensjahr. Allerdings traten
auch einige Fälle in einem relativ frühen Alter von 8-12 Jahren auf, die sich durch ihren sehr
progressiven Krankheitsverlauf unterschieden. Bei Couëtil et al. (1996) war ein Pferd im
Alter von 8 Jahren und zwei Pferde zwischen 11-15 Jahre betroffen. Orth et al. (1982)
diagnostizierten bei einer 7jährigen Stute ECS. Heinrichs et al. (1990) und Evans (1972)
geben als Mindestalter ebenfalls 7 Jahre an. Damit stellen auch jüngere Pferde eine ernstzunehmende Patientengruppe dar, für die das ECS bislang als unwahrscheinlich galt.
Mair et al. (1995) konnten keine offensichtliche Rassendisposition beobachten, van der Kolk
et al. (1993a, 1995a) und Hillyer et al. (1992) gaben jedoch eine höhere Inzidenz bei Ponys
an. Mair et al. (1995), Heinrichs et al. (1990) und Beech (1987) sind der Meinung, dass das
Syndrom häufiger bei weiblichen Tieren vorkommt. Döcke (1999) und Gribble (1972)
berichten von etwa doppelt so viel erkrankten Stuten als Hengste. Bei van der Kolk et al.
(1993a) und Hillyer et al. (1992) zeigte sich hingegen deutlich eine männliche Prädisposition.
2.2.2. Ätiologie und Pathogenese
Ursachen des erhöhten Glucocorticoidspiegels könnten sein:
1. NNR-Adenome und -Karzinome (adrenaler / primärer Cushing)
2. Hypophysenadenome, -Karzinome und noduläre Hyperplasien sowie ektopische ACTHproduzierende Tumore (hypophysärer / sekundärer Cushing)
3. Verabreichung hoher Dosen von synthetischem ACTH sowie exogene Zufuhr von
Glucocorticoiden (iatrogener / tertiärer Cushing)
Der adrenale Cushing beruht auf einer Funktionsstörung der NNR. Tumore der Zona
Adenome und Karzinome der NNR sind jedoch beim Pferd sehr selten. Bislang wurden erst 5 primäre NNRNeoplasien beim Pferd dokumentiert
-22-
Beim ECS handelt es sich fast ausnahmslos um einen hypophysären Cushing. Eine vermehrte
ACTH-Sekretion der Hypophyse geht in den überwiegenden Fällen von Makro- und
Mikroadenomen der PI aus. Noduläre Hyperplasien der PI können jedoch ebenfalls Ursache
für das Syndrom sein (Boujon et al., 1993; Orth et al., 1982 und Moore et al., 1979).
Bei allen Formen der sekundären Überfunktion sind beide Nebennieren hyperplastisch,
?? durch Zunahme der Zellzahl vergrößert # was mit einer vermehrten Cortisol-Produktion einhergeht.
-23-
Ferner werden einige klinische Symptome nicht allein durch die erhöhten Cortisolwerte,
sondern möglicherweise durch die qualitativ und quantitativ veränderten pro-OLMC-Peptide verursacht (Froin et al., 1997, 1998; Boujon et al. 1993; Heinrichs et al., 1990; Orth und
Nicholson, 1982 sowie Moore et al., 1979).
Auch beim iatrogenen Cushing durch übermäßige ACTH-Zufuhr entsteht eine bilaterale
Hyperplasie der NNR. Dagegen führt eine Langzeittherapie von hohen Dosen eines Glucocorticoids
über den Hemmungsmechanismus der ACTH-Sekretion zur NNR-Atrophie, es
entwickelt sich eine sekundäre NNR-Insuffizienz. In beiden Fällen verursacht der erhöhte
Glucocorticoid-Blutspiegel die klinischen Symptome des ECS. Der iatrogene Cushing kommt
nach Cohen und Carter (1992) beim Pferd hauptsächlich im Zusammenhang mit einer
übermäßigen intramuskulären Applikation des Prednisolon-Abkömmlings Triamcinolon-
Acetonid (Volon A®, Parkesteron®) vor.
-24-
2.2.3. Klinische Symptomatik und pathologische Laborwerte
2.2.3.1. Klinische Symptomatik
Die klinischen Symptome und pathologischen Laborwerte, die sich zunächst langsam, aber
fortschreitend entwickeln, hängen von der Dauer und Intensität der unphysiologisch
verstärkten Sekretion von pro-OLMC-Peptiden und Cortisol sowie von der Antwort der
Zellen bzw. Organe auf das erhöhte Angebot ab (Abbildung 6). Sie können individuell in
Anzahl und Ausprägung stark variieren. Zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und
der Diagnosestellung können Monate bis Jahre vergehen. Die Überlebenszeit cushingoider
Pferde, d.h. vom Ausbruch der Krankheit bis zum Auftreten von Komplikationen, die eine
Euthanasie notwendig machen, geben Hillyer et al. (1992) mit durchschnittlich 10 Monaten
(2-24 Monate) und van der Kolk et al. (1993a) mit 192 ± 59 Tagen (120-368 Tage) an.
Die wesentlichsten Symptome des ECS sind Muskelschwäche bis hin zur Muskelatrophie ??Muskelschwund# (Steroidmyophatie). Als deren Folge treten der Tuber coxae sowie der Tuber sacrum weithervor und es entsteht ein Senkrücken. Derartig erkrankte Tiere ermüden schnell bei körperlicher Belastung und zeigen einen ataktischen Gang.
Auffällig ist ferner das lange, meist wellig-zottige Fell, das im Frühjahr nicht vollständig bzw.
verzögert abgestoßen wird oder schnell in übermäßiger Länge nachwächst (Hirsutismus) und
eine vermehrte Schweißabsonderung (Hyperhidrosis) bedingt. Die Pathogenese ?? die gesamte Entstehung und Entwicklung der beteiligten Faktoren # dieser beiden Symptome ist unklar.
Es könnten physikalische Auswirkungen durch die Expansion des Tumors und des so
entstehenden Druckes auf den angrenzenden Hypothalamus sein, wodurch die thermoregulatorischen Zentren beeinträchtigt werden (Froin et al., 1997 und Heinrichs et al., 1990). Beech (1999) beobachtete in diesem Zusammenhang auch eine Tachypnoe.??Erhöhte Atemfrequenz infolge erhöhten Sauerstoffbedarfs oder erniedrigtem Sauerstoffangebot.#
Van der Kolk et al. (1993a) vermuten, dass die übermäßige Ausschüttung von MSH ??Melanozyten (=pigmentbildenden Zellen )-stimmulierendes Hormon# bei derEntwicklung des Hirsutismus eine wichtige Rolle spielen könnte. Bevier (1991) konnte diese Fellabnormalität nur im Zusammenhang mit einem PI-Adenom beobachten. Mair et al. (1995,199 stellten Hirsutismus bei über 90% der erkrankten Pferde fest, so dass er in der Literatur als Kardinalsymptom angesehen wird. Laut van der Kolk et al. (2001a) ist Hirsutismus aber nicht immer pathognomisch ?? für eine Krankheit kennzeichnend# für ein PI-Adenom, da er auch durch ein von der Arachnoidea ?? Kurzbez. für die zarte, gefäßarme, bindegewebige, beidseits endothelbedeckte mittlere Gehirn- u. Rückenmarkshaut#
ausgehendes und in der Hypophyse lokalisiertes Meningiom ?? i.d.R. gutartiger, langsam wachsender, bevorzugt bei Frauen auftretender Tumor mit Ursprung in Deckzellnestern der Arachnoidea# (Johansson und Segall, 1994) sowie durch ein funktionelles, auch wenn selten vorkommendes, NNR-Adenom
bedingt sein kann. In der Studie von Brüns (2001) zeigten ein Drittel der 63 Pferdepatienten keinen
Hirsutismus, so dass auch Pferde, denen das lange lockige Fell fehlt, potentiell als verdächtig angesehen werden müssen. Beim Auftreten anderer Cushing-Symptome müssen somit
unbedingt weiterführende Untersuchungen zur Abklärung eines ECS durchgeführt werden.
Gelegentlich kommt es beim ECS auch zur Alopezie ??Haarausfall # und ausgeprägten Schuppenbildung.
Infolge der Immunsuppression ??Unterdrückung des Immunsystems # sind Pyodermien,
?? Zusammenfassender Begriff für eitrige Entzündungen der Haut und ihrer Anhangsgebilde # Pilzinfektionen der Haut und die Häufung von chronisch rezidivierenden ??wiederkehrenden# Infektionskrankheiten (u.a. Konjunktivitis,?? Entzündung der Bindehaut # Zystitis,?? Entzündung der Blase # Gelenks-und Sehnenscheidenentzündungen sowie Pneumonie, ?? Lungenentzündung # einschließlich einer sekundären Sinusitis ?? Nasennebenhöhlenentzündung # mit eitrigem Nasenausfluß) zu beobachten. Bei der Untersuchung anderer Spezies
fand man heraus, dass POMC-Peptide die Immunfunktion und Resistenz gegenüber
-25-
Krankheiten beeinflussen können. Beim Pferd werden pro-OLMC-Peptide als Ursache für die
erhöhte Anfälligkeit für Infektionen ebenfalls diskutiert (Millington et al., 198.
Häufig ist eine verzögerte Wundheilung und Narbenbildung zu beobachten, da
Glucocorticoide die Binde- und Granulationsgewebsbildung vermindern.
Auftretende Gewichtsverluste sind in erster Linie diabetisch bedingt, können aber auch im
Zusammenhang mit rezidivierenden ??wiederkehrenden # Infekten stehen, die beim Pferd besonders häufig sind. Da Pferde auf die diabetogene ?? Diabetes auslösende bzw. durch Diabetes bedingte# Wirkung der Glucocorticoide besonders empfindlich reagieren,entwickelt sich bei ihnen meist ein manifester sekundärer Diabetes mellitus (Döcke, 1999).
Häufig entsteht beim ECS eine chronisch rezidivierende ??wiederkehrende# Hufrehe, d.h. einer Entzündung der Huflederhaut im Bereich der Wand- und Sohlenlederhaut. Vermutlich rufen Glucocorticoide eine digitale Vasokonstriktion ??Zusammenziehen der Gefäßwand durch Kontraktion der Muskulatur der Gefäßwand # durch Katecholamine ??Stresshormone der Nebennierenrinde Noradrenalin, Adrenalin u.m. # hervor, wodurch die Blutversorgung in diesem Bereich herabgesetzt wird. Auch die erhöhte Thromboxan-A2-Aktivität kann Hufrehe verursachen. Freestone und Melrose (1995) glauben, dass auch die Insulin-Dysfunktion eine wichtige Rolle bei der Pathogenese ?? die gesamte Entstehung und Entwicklung der beteiligten Faktoren# der Hufrehe spielt. Die häufig erwähnte Polydipsie ?? Krankhaft gesteigertes Durstgefühl mit übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme # wird durch eine Polyurie ?? übermäßige Harnausscheidung # verursacht. Letztere entsteht durch die Cortisol-induzierte Hyperglykämie ??hoherBlutzucker# und Glukosurie,?? Urinzucker # durch die erhöhte glomeruläre ??den Glomerulus betreffend.= Kapillarknäuel an der Nierenrinde, in dem der Harn aus dem Blut ausgefiltert wird # Filtrationsrate aufgrund der Glucocorticoid-Wirkung auf die Nieren sowie durch dieHerabsetzung der ADH-Freisetzung aus der PN
Auf der Grundlage eines ständig erhöhten Glucocorticoid-Blutspiegels entsteht eine Umverteilung des Körperfettes an unphysiologischen Körperstellen („Stammfettsucht“), die allerdings beim Pferd weniger ausgeprägt ist als beim Menschen und Hund. Der in diesem Zusammenhang entstandene Hängebauch mit einer dünnen abdominalen Bauchwand wird beim Pferd auch als „Weidebauch“ bezeichnet. Auffällig ist auch eine supraorbitale ?? oberhalb der Augenhöhle # subkutane ?? unter der/die Haut# Fetteinlagerung, die als Umfangsvermehrung deutlich zu erkennen ist. Nach Beech (1999),van der Kolk et al. (1993a) und Hillyer et al. (1992) weisen 12-19% der erkrankten Pferde ausgeprägte supraorbitalen Fettpolster auf.
Die Polyphagie ?? Gefräßigkeit #, die beim Hund extrem ausgeprägt sein kann, wird beim Pferd nur selten erwähnt. Sie könnte auf einen direkten Glucocorticoid-Effekt auf das ZNS, aber auch auf eine ungenügende zelluläre Glukoseaufnahme zurückgehen (Seidel, 1994).
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Seltener werden in Verbindung mit dem ECS zentralnervale Anfälle, Krämpfe, Kreislaufkollaps und Blindheit aufgeführt, was nach Assmann et al. (1997), Froin et al. (1997,
199 und Mair et al. (1995) vermutlich auf eine Druckatrophie des raumgreifenden Adenoms ?? gutartiger Tumor mit Ursprung in drüsenbildendem Epithel# der PI auf das ZNS bzw. Chiasma opticum sowie auf dessen Blutversorgung bzw. Innervation ?? die Versorgung eines Organs durch einen Nerv # zurückzuführen ist.
Weitere Symptome sind Trägheit, Apathie ??Teilnahmslosigkeit, Empfindungslosigkeit #, Somnolenz ?? Benommenheit mit abnormer Schläfrigkeit # bis hin zur Lethargie ?? körperliche und geistige Trägheit # sowie sonstige Verhaltensänderungen (z.B. Unterwürfigkeit), die durch die erhöhten â-END-Gehalte im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF; Liquor) bedingt sein könnten (Mair et al., 1995, 1998; Assmann et al., 1997; Millington et al., 1988 und Orth et al., 1982).Seltener werden beim ECS ein anomaler Östrus ?? Paarungsbereitschaft # bzw. ein gänzlicher Verlust des Zyklus sowie eine Pseudolaktation beobachtet. Neben einer allgemeinen Infertilität,??Unfruchtbarkeit# die laut Assmann et al. (1997) durch eine Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse bedingt ist, sind Stuten des weiteren für Infektionen des Urogenitaltraktes prädisponiert.
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Zuletzt geändert von Eddi am 17.03.2007, 10:19, insgesamt 1-mal geändert.
03.06.2006, 07:56
-27-
2.2.4. Diagnostik
Die anamnestische und klinische Befundserhebung sowie die Laboruntersuchungen ergeben
bereits erste Hinweise für die Diagnose. Durch ACTH- und Cortisol-Basalwertmessungen im
Plasma in Verbindung mit endokrinologischen Funktionstests kann die Diagnose ECS
schließlich abgesichert werden.
2.2.4.1. Blutentnahmetechnik und Probeumgang
Beim Pferd werden die Blutproben für die Bestimmung des ACTH- und Cortisol-Gehaltes aus
der Vena jugularis externa entnommen.
(Mehrere ) berichten jedoch von Unterschieden in der Behandlung der Blutproben,
die der ACTH-Quantifizierung vorausgehen und die Meßergebnisse beeinflussen können.
ACTH wird von Glasoberflächen absorbiert und durch proteolytische Enzyme im Vollblut
sowie Plasma abgebaut. Die Halbwertzeit von ACTH beträgt nur 4-8 Minuten (Froin et al.,
-28-
). Beim Zerfall entstehen ACTH-ähnliche Fragmente, die bei der Analyse erfaßt werden
können und solche, die nicht gemessen werden (Dopouy et al., 1985). Des weiteren ähnelt die
AS-Sequenz von á-MSH und CLIP der von ACTH, so dass auch diese Peptide zum Teil
mitgemessen werden (Couëtil et al., 1996). Hieraus resultieren falsch hohe bzw. falsch
niedrige ACTH-Konzentrationen. Die Temperatur beim Transport der Proben sowie die
anschließende Lagerungstemperatur sind bezüglich des enzymatischen Abbaus des ACTHs
ebenfalls von großer Bedeutung. Eine niedrige Temperatur (-22 °C) wirkt sich stabilisierend
auf das ACTH aus, die Abbaurate liegt hierbei unter 10% (Brüns, 2001).
-28-
2.2.4.2. Basalwerte, endokrinologische Funktionstests, radiologische Methoden und Autopsie
Cortisol-Basalwertmessung
Die episodische Cortisol-Sekretion wird beim gesunden Pferd von einem circadianen
Rhythmus überlagert, welcher eng mit dem Licht-Dunkel-Wechsel korreliert. Durch die
diurnalen Unterschiede in den Konzentrationen des Cortisol-Plasmagehaltes läßt sich beim
Pferd morgens eine deutlich höhere durchschnittliche Cortisol-Konzentration messen als
abends. Die Cortisol-Plasmakonzentration gesunder Pferde ist nach Alexander et al. (1991)
und Hoffsis et al. (1970) auch vom Trainingszustand abhängig. Nach Klein et al. (1989) sind
die Angaben von Cortisol-Referenzwerten je nach Bestimmungsmethode unterschiedlich.
Aber auch eine Vielzahl anderer Faktoren wie Spezies, Geschlecht, Alter, Fortpflanzungsstadium
(Gravidität, Laktation, Östrus), Fütterung und Aufstallungsart beeinflussen den
Cortisol-Plasmagehalt. Nach Hoffsis et al. (1970) besteht keine Altersabhängigkeit der
Cortisol-Plasmakonzentration, dagegen lagen bei Klein et al. (1989) die Basalwerte bei
Jungtieren deutlich unter den Basalwerten adulter Tiere. Jede Art von Streß kann zur akuten
Erhöhung des Plasma-Cortisols führen.
-29-
In der Literatur lassen sich sehr unterschiedliche Angaben zu den Cortisol-Referenzwerten
finden (Tabelle 1; die in abweichenden Einheiten angegebenen Werte wurde in ng/ml
umgerechnet):
Mit den heutzutage verwendeten Assays läßt sich jedoch ein Cortisol-Referenzbereich von
50,0-60,0 ng/ml (8.00 Uhr) bzw. 30,0-40,0 ng/ml (17.00 Uhr) festlegen.
Die alleinige Cortisol-Basalwertmessung ist aber nicht aussagekräftig, da der Cortisol-
Blutspiegel beim ECS nicht immer deutlich erhöht ist (Feige et al., 2000, Froin et al., 1997,
-30-
nach Fey et al. (199, Assmann et al. (1997), Eiler et al. (1997), Couëtil et al.
(1996), Mair et al. (1995), Freestone und Melrose (1995), van der Kolk et al. (1991, 1993a,
1995a), Dybdal et al. (1994), Hillyer et al. (1992), Horvath et al. (198, Auer et al. (1987),
Beech (1987) und Gribble (1972) befindet er sich häufig im Referenzbereich oder ist sogar
erniedrigt (Tabelle 2; die in abweichenden Einheiten angegebenen Werte wurde in ng/ml
umgerechnet). Der physiologische Tagesrhythmus der Cortisol-Sekretion ist aber in jedem
Fall aufgehoben.
ACTH wird von der Hypophyse pulsatil in mind. 2-4 Pulsen/Stunde ausgeschüttet
(episodische ACTH-Sekretion). Wegen des Verdünnungseffektes in der Vena jugularis
externa (Punktionsstelle) ist die ACTH-Konzentration im Plasma jedoch 50x niedriger als die
im venösen Hypophysenblut. Deshalb sind die meisten hypophysären ACTH-Pulsspitzen im
Jugularblut nicht mehr meßbar. Folglich ist bei gesunden Tieren nur eine circadiane
Rhythmik mit stündlicher Fluktuation feststellbar, die laut Thorner et al. (199 und Orth et
-31-
al. (1982) durch Licht und andere Faktoren beeinflußt wird. Eine einzelne Probe spiegelt
jedoch die Sekretionsaktivität der Hypophyse mit ausreichender Genauigkeit wieder McFarlane et al. (199 haben den ACTH Plasmagehalt
bei 30 gesunden Pferden zwischen 5-12 Jahren sowie 30 gesunden Pferden, die
älter als 20 Jahre waren, gemessen. Dabei stellte sich heraus, dass es keine Unterschiede in
den ACTH-Basalwerten gab. Das Alter hat demnach keine Auswirkung auf die ACTHBasalkonzentration.
Die ACTH-Konzentrationen der erkrankten Tiere (Tabelle 4) sind nach Auer et al. (1987) bis
zu 300-600fach gegenüber denen gesunder Tiere erhöht. Van der Kolk (1995a) hat bei 16
Pferden mit ECS erhöhte ACTH-Konzentrationen gemessen und gibt die Aussagekraft der
ACTH-Basalwertmessung mit 100% an. Bei Couëtil et al. (1996) lag die Aussagekraft bei
91% für Pferde und bei 82% für Ponys. Ein einzelner ACTH-Basalwert ist demnach bei der
Diagnosestellung von ECS ein zuverlässiger Indikator. Da die Cortisol-Konzentrationen nicht
adäquat erhöht sind, wird vermutet, dass beim Pferd mehr immunreaktives als biologisch
aktives ACTH ausgeschüttet wird. Unabhängig von der biologischen Wirkung können nach
Froin et al. (1997, 1998, 1998a) und Orth et al. (1982) aber beide Formen gleichermaßen bei
den Messungen mit den Antiseren immunreaktiv reagieren.
-32-
Dexamethason-(Low-Dose-)Suppressionstest
Das Wirkungsprinzip des Dexamethason-Hemmtestes beruht darauf, dass das synthetische
Glucocorticoid Dexamethason in niedrigen Dosen durch das negative Feedback die ACTHSekretion
der corticotropen Zellen der PD beim gesunden Tier sehr effektiv hemmt, ohne bei
der Bestimmung von Cortisol im Plasma miterfaßt zu werden. Da die melanotropen Zellen
keine Glucocorticoidrezeptoren exprimieren, ist bei cushingoiden Pferden die Suppression
unzureichend oder bleibt vollständig aus. Es werden 40 µg Dexamethason (kein Depotpräparat)
/ kg KGW i.m. injiziert. Die Blutentnahmen für die Cortisol-Messungen erfolgt
unmittelbar vor der Dexamethason-Gabe um 17.00 Uhr (0-Wert) und nach der
Dexamethason-Applikation um 8 Uhr (post 15h) und 12 Uhr (post 19h) des folgenden Tages
(Froin et al., 1997, 1998, Dybdal et al., 1994). Nach Dybdal et al. (1994) wird bei diesem
zeitlichen Durchführungsprotokoll bei gesunden Pferden der diurnale Rhythmus des
endogenen Cortisolspiegels einbezogen. Die Autoren empfehlen die Probeentnahme für den
Cortisol-Basalwert und die unmittelbar folgende Dexamethason-Gabe um 17.00 Uhr, damit
-33-
die Probeentnahme nach Injektion in die Zeit des physiologischer Weise höchsten endogenen
Cortisolspiegels (gegen 8.00 Uhr am nächsten Tag) fällt. Dieses Vorgehen wird auch als
„Über-Nacht“-Dexamethason-Suppressionstest bezeichnet.
In der Studie von Froin et al. (1997, 199 fielen die Cortisol-Plasmakonzentrationen bei den
gesunden Pferden (n = 51) nach 15 Stunden auf 3,95 ± 0,37 bzw. 4,3 ± 0,4 ng/ml und nach
19 Stunden auf 4,21 ± 0,44 bzw. 4,1 ± 0,4 ng/ml ab (Referenz: < 10 ng/ml). Bei den Cushing-
Pferden (n = 26 bzw. 35) kam es nach 15 Stunden zu einem Cortisol-Abfall auf 39,4 ± 4,26
bzw. 40,0 ± 4,39 ng/ml und nach 19 Stunden auf 42,85 ± 4,44 bzw. 42,8 ± 4,0 ng/ml.
Der Dexamethason-Suppressionstest hat für Beech (1999) und Froin et al. (1997) von allen
endokrinologischen Funktionstests für die Diagnostik von ECS die höchste Sensitivität und
Spezifität. Die häufig propagierte Dexamethason-induzierte Hufrehe oder die Verschlimmerung
einer bereits vorliegenden Hufrehe durch Dexamethason konnte laut Beech (1999), Froin
et al. (199, Assmann et al. (1997), Freestone und Melrose (1995), Dybdal et al. (1994), van
der Kolk et al. (1993a) und Hillyer et al. (1992) nicht bestätigt werden.
ACTH-Stimulationstest
Für die Stimulation der adrenalen Cortisol-Sekretion werden 0,2-1 IE/kg KGW bzw.
100-500 IE/Tier synthetisches ACTH (Synacthen®, Cosyntropin®) i.v. injiziert (Klein et al.,
1989). Die Cortisol-Messungen erfolgen vor sowie 1 Stunde nach der ACTH-Applikation.
Laut Freestone und Melrose (1995) kommt es bei gesunden Pferden zu einem 2-3fachen und
bei cushingoiden Pferden zu einem 4fachen Anstieg der Cortisol-Konzentration im Plasma.
Nach Beech (1999) und Dybdal et al. (1994) ist der ACTH-Stimulationstest kein sicheres
diagnostisches Verfahren, da es bei gesunden und erkrankten Pferden zu einer ähnlich hohen
Stimulation der Nebennierenrindenzellen hinsichtlich der Cortisol-Freisetzung kommen kann.
Laut Freestone und Melrose (1995) ist die Interpretation der Testergebnisse schwierig, sobald
die Cortisol-Basalwerte bei den betroffenen Pferden von vornherein erhöht sind. Mair et al.
(199 begründen den diagnostisch geringen Wert des Testes damit, dass die NNR beim den
meisten cushingoiden Pferd durch das endogene ACTH bereits maximal stimuliert ist.
Kombinierter Dexamethason-Suppressions- und ACTH-Stimulationstest
Es werden 10 mg Dexamethason i.m. gespritzt. Die Blutprobenentnahme erfolgt vor sowie
3 Stunden nach der Dexamethason-Gabe. Danach werden 100 IE bzw. 1,0 mg synthetisches
ACTH (Synacthen®, Cosyntropin®) i.v. verabreicht und 2 Stunden später wird noch einmal
eine Blutprobe entnommen. Bei gesunden Pferden kommt es durch das Dexamethason zu
einem Cortisol-Abfall von 27% ausgehend vom Basalwert und dann zu einem zweifachen
Anstieg der Cortisol-Konzentration nach der ACTH-Gabe (Eiler et al., 1980). Für Beech
(1999) sowie Freestone und Melrose (1995) ist dieser Test für die ECS-Diagnose nicht
hilfreich, da häufig keine Unterschiede in den Cortisol-Plasmagehalten zwischen gesunden
und erkrankten Tieren zu beobachten sind.
-34-
Glukose-Toleranztest
0,5 g/kg KGW Glukose in einer 50%igen Lösung wird intravenös injiziert, wodurch der
Glukosegehalt bei gesunden Tieren nach 15 Minuten um 300% des Ausgangswertes steigt.
Dadurch erhöht sich auch der Insulingehalt im Plasma, wodurch der Glukosewert innerhalb
von einer Stunde wieder in den Normbereich zurückfällt. Die Blutentnahmen erfolgen vor
sowie 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Glukose-Infusion. Bei cushingoiden
Pferden bleibt die Glukose- und Insulin-Konzentration im Blut nahezu unbeeinflußt, das
Glukose-Insulin-Verhältnis ist erniedrigt, was für ein sekretorisches Defizit auf die akute
intravenöse Glukosezufuhr spricht (Beech, 1999 sowie Garcia und Beech, 1986). Aufgrund der geringen Anzahl beschriebener Ergebnisse ist jedoch laut Froin et al. (199 keine sichere
Interpretation möglich.
Insulin-Toleranztest
Im Gegensatz zum Diabetes mellitus bewirkt die Verabreichung von 0,05 IE/kg KGW
kristallinen Insulin i.v. bei Pferden mit ECS keinen wesentlichen Abfall des Blutzuckerspiegels.
Die Tiere sind insulinresistent. Die Blutproben für die Glukose-Messung werden vor
der Insulin-Verabreichung sowie 15 min., 30 min., 1h, 2h und 4h nach der Insulin-Gabe
entnommen. Gesunde Pferde reagieren mit einem Abfall des Glukose-Plasmagehaltes von 30-
40% nach 15 Minuten und 60% nach 30 Minuten. Nach 2 Stunden befindet sich der
Glukosewert schließlich wieder im Referenzbereich (Beech, 1999 und Mair et al., 1995).
Thyreotropin-releasing-hormone (TRH)-Stimulationstest
Die Blutproben für die Cortisol-Messung werden vor sowie 15, 30, 60, 120 und 180 Minuten
nach der Gabe von 1 mg TRH/Pferd i.v. entnommen. Durch TRH werden physiologischer
Weise Thyronin (T3), Thyroxin (T4), Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH, Thyreotropin)
und Prolactin freigesetzt. Bei Pferden mit ECS kommt es zudem zu einer ACTHAusschüttung
der PI und einem damit verbundenen Cortisol-Anstieg im Plasma zwischen
15-90 Minuten post injectionem, welcher bis zu 1,5 Stunden erhöht bleibt (Mair et al., 1995
sowie Beech und Garcia, 1985). Nach Beech (1999), Froin et al. (1997) und Thompson et al.
(1995) zeigen auch gesunde Pferde nach TRH-Gabe einen Cortisol-Anstieg (74 ± 47% vom
Cortisol-Basalwert ausgehend), zwar nicht so gravierend wie bei erkrankten Pferde (116 ±
36% vom Cortisol-Basalwert ausgehend), aber ausreichend, um den Test für die Diagnostik
unbrauchbar zu machen. Das Wirkungsprinzip von TRH auf die Cortisol-Ausschüttung ist
ungeklärt. Hillyer et al. (1992) sehen eine Abhängigkeit des Cortisol-Anstiegs von dem
Cortisol-Basalwert, d.h. umso höher der Cortisol-Basalwert ist, desto geringer ist der Cortisol-
Anstieg und umgekehrt. Für eine genauere Interpretation des TRH-Stimulationstestes sind
somit viele Basalwertwessungen vor der Stimulation notwendig, um die episodische Cortisol-
Sekretion berücksichtigen zu können.
-35-
Corticoid-Kreatinin-Quotient im Urin
Hierbei wird das freie Corticoid im Verhältnis zum Kreatinin im Morgenurin vor und nach
der Verabreichung von 0,1 mg/kg KGW Dexamethason (3x täglich) gemessen. Ein Quotient
von > 10 x 10-6 vor und eine > 50%ige Quotientenreduktion nach der Dexamethason-
Applikation spricht für das Vorliegen eines ECS (Seidel, 1994). Bei cushingoiden Pferden
liegen die Corticoid-Konzentration und das Corticoid-Kreatinin-Verhältnis höher als bei
gesunden Tieren. Da jedoch auch falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse gemessen
werden können, ist diese Meßmethode sehr unzuverlässig (van der Kolk et al. 1994a, 1995a).
Cortisol-Konzentration im Speichel
Van der Kolk et al. (2001b) haben in ihrer Studie für die Cortisol-Messungen Speichelproben
unter Anwendung des Dexamethason-Suppressionstest entnommen. Sie konnten einerseits
keinen diurnalen Rhythmus des Speichel-Cortisols feststellen und andererseits keine
eindeutigen Ergebnisse für die Diagnostik des ECS ermitteln. Demnach sind erst weitere
Untersuchungen bezüglich dieser Methodik erforderlich.
Ventrodorsale Radiologie und Computertomographie
Weitere diagnostische Möglichkeiten sind die ventrodorsale Radiologie mit vorheriger
Kontrastmittelgabe ins Blutgefäßsystem sowie die Computertomographie. Da diese Methoden
mit einer Vollnarkose verbunden sind und lediglich eine vergrößerte und tumoröse
Hypophyse erkennen lassen, jedoch keinen Aufschluß über eine sekretorische Dysfunktion
geben, sind sie nicht praktikabel (Allen et al., 1998; Levy, 1993 und Heinrichs et al., 1990).
Autopsie
Die Autopsie erbringt durch die pathologischen Befunde in der PI der Hypophyse
(makroskopisch deutlich vergrößerte Hypophyse mit einem gut abgegrenzten Adenom) und
an den Nebennierenrinden (Hyperplasie) die definitive Diagnose ECS. Des weiteren findet
man in einigen Fällen eine Hepatopathie, Hufrehe und Entzündungsherde in den
verschiedenen Organen (Mair et al., 1995).
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die meisten Testverfahren eine zum Teil nur geringe
Aussagekraft haben, da es häufig zu einer Überlappung der Werte gesunder und erkrankter
Tiere kommt. Unter Berücksichtigung der Pathophysiologie der Dysfunktion der PI stehen
jedoch mit dem Dexamethason-Suppressionstest und der basalen ACTH-Bestimmung zwei
geeignete Testverfahren für die Diagnostik zur Verfügung. Während mit der Bestimmung des
ACTH-Basalwertes eine eindeutige Aussage über die Funktion der PI der Hypophyse
gemacht werden kann, ist durch den Dexamethason-Suppressionstest zusätzlich eine Differenzierung
zwischen dem hypophysären und dem, wenn auch selten vorkommenden, adrenalen
Schrifttum
-36-
Hyperadrenocortizismus gegeben. Bei einer NNR-Neoplasie befindet sich der ACTHBasalwert
im Referenzbereich, wobei die Suppression des Cortisol-Wertes jedoch
unzureichend ist (Froin et al., 1998, 1998a).
2.2.5. Differentialdiagnosen
Ein ähnliches äußeres Erscheinungsbild wie beim ECS kann bei Unterernährung, Nierenerkrankungen,
chronischer Debilitation ?? Schwächung# , Kaustörungen oder Parasitenbefall auftreten (Field
und Wolf, 198. Das lange Sommerfell, die Polyurie/Polydipsie und die Veränderungen im
Blutbild und Urin weisen jedoch deutlich auf eine NNR-Überfunktion hin. In diesem
Zusammenhang muß auch ein iatrogener ?? ärztlich verursachter# Hyperadrenocortizismus bedacht werden, der jedoch durch den Vorbericht (medikamentelle Behandlung mit synthetischen Glucocorticoiden) abgeklärt werden kann.
Beim Diabetes mellitus, der auf einen Hypoinsulinismus basiert, treten ebenfalls
Hyperglykämie, Polyurie/Polydipsie sowie Abmagerung auf. Hier erfolgt die Abgrenzung
durch die Durchführung des Insulin-Toleranztestes. Ferner kann es auch durch ein
Phäochromozytom, d.h. einer meist gutartigen Geschwulst des NNM, zu einer übermäßigen
Adrenalin- und Noradrenalinausschüttung kommen, wodurch eine Hyperglykämie, eine
Hypertonie und ein erhöhter Grundumsatz verursacht wird. Eine derartige Neoplasie istjedoch beim Pferd selten und kann durch oben genannte endokrinologische Funktionstests
vom ECS unterschieden werden (van der Kolk et al., 2001a).
Sofern Pferde rezidivierend und ohne ersichtlichen Grund (z.B. Überfütterung) an einer
Hufrehe erkranken, muß ein eventuell vorliegendes ECS ebenfalls durch die endokrinologischen
Funktionstests ausgeschlossen werden (Assmann et al., 1997).
Bitte noch nicht Antworten, ich bin noch nicht fertig!
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2.2.4. Diagnostik
Die anamnestische und klinische Befundserhebung sowie die Laboruntersuchungen ergeben
bereits erste Hinweise für die Diagnose. Durch ACTH- und Cortisol-Basalwertmessungen im
Plasma in Verbindung mit endokrinologischen Funktionstests kann die Diagnose ECS
schließlich abgesichert werden.
2.2.4.1. Blutentnahmetechnik und Probeumgang
Beim Pferd werden die Blutproben für die Bestimmung des ACTH- und Cortisol-Gehaltes aus
der Vena jugularis externa entnommen.
(Mehrere ) berichten jedoch von Unterschieden in der Behandlung der Blutproben,
die der ACTH-Quantifizierung vorausgehen und die Meßergebnisse beeinflussen können.
ACTH wird von Glasoberflächen absorbiert und durch proteolytische Enzyme im Vollblut
sowie Plasma abgebaut. Die Halbwertzeit von ACTH beträgt nur 4-8 Minuten (Froin et al.,
-28-
). Beim Zerfall entstehen ACTH-ähnliche Fragmente, die bei der Analyse erfaßt werden
können und solche, die nicht gemessen werden (Dopouy et al., 1985). Des weiteren ähnelt die
AS-Sequenz von á-MSH und CLIP der von ACTH, so dass auch diese Peptide zum Teil
mitgemessen werden (Couëtil et al., 1996). Hieraus resultieren falsch hohe bzw. falsch
niedrige ACTH-Konzentrationen. Die Temperatur beim Transport der Proben sowie die
anschließende Lagerungstemperatur sind bezüglich des enzymatischen Abbaus des ACTHs
ebenfalls von großer Bedeutung. Eine niedrige Temperatur (-22 °C) wirkt sich stabilisierend
auf das ACTH aus, die Abbaurate liegt hierbei unter 10% (Brüns, 2001).
-28-
2.2.4.2. Basalwerte, endokrinologische Funktionstests, radiologische Methoden und Autopsie
Cortisol-Basalwertmessung
Die episodische Cortisol-Sekretion wird beim gesunden Pferd von einem circadianen
Rhythmus überlagert, welcher eng mit dem Licht-Dunkel-Wechsel korreliert. Durch die
diurnalen Unterschiede in den Konzentrationen des Cortisol-Plasmagehaltes läßt sich beim
Pferd morgens eine deutlich höhere durchschnittliche Cortisol-Konzentration messen als
abends. Die Cortisol-Plasmakonzentration gesunder Pferde ist nach Alexander et al. (1991)
und Hoffsis et al. (1970) auch vom Trainingszustand abhängig. Nach Klein et al. (1989) sind
die Angaben von Cortisol-Referenzwerten je nach Bestimmungsmethode unterschiedlich.
Aber auch eine Vielzahl anderer Faktoren wie Spezies, Geschlecht, Alter, Fortpflanzungsstadium
(Gravidität, Laktation, Östrus), Fütterung und Aufstallungsart beeinflussen den
Cortisol-Plasmagehalt. Nach Hoffsis et al. (1970) besteht keine Altersabhängigkeit der
Cortisol-Plasmakonzentration, dagegen lagen bei Klein et al. (1989) die Basalwerte bei
Jungtieren deutlich unter den Basalwerten adulter Tiere. Jede Art von Streß kann zur akuten
Erhöhung des Plasma-Cortisols führen.
-29-
In der Literatur lassen sich sehr unterschiedliche Angaben zu den Cortisol-Referenzwerten
finden (Tabelle 1; die in abweichenden Einheiten angegebenen Werte wurde in ng/ml
umgerechnet):
Mit den heutzutage verwendeten Assays läßt sich jedoch ein Cortisol-Referenzbereich von
50,0-60,0 ng/ml (8.00 Uhr) bzw. 30,0-40,0 ng/ml (17.00 Uhr) festlegen.
Die alleinige Cortisol-Basalwertmessung ist aber nicht aussagekräftig, da der Cortisol-
Blutspiegel beim ECS nicht immer deutlich erhöht ist (Feige et al., 2000, Froin et al., 1997,
-30-
nach Fey et al. (199, Assmann et al. (1997), Eiler et al. (1997), Couëtil et al.
(1996), Mair et al. (1995), Freestone und Melrose (1995), van der Kolk et al. (1991, 1993a,
1995a), Dybdal et al. (1994), Hillyer et al. (1992), Horvath et al. (198, Auer et al. (1987),
Beech (1987) und Gribble (1972) befindet er sich häufig im Referenzbereich oder ist sogar
erniedrigt (Tabelle 2; die in abweichenden Einheiten angegebenen Werte wurde in ng/ml
umgerechnet). Der physiologische Tagesrhythmus der Cortisol-Sekretion ist aber in jedem
Fall aufgehoben.
ACTH wird von der Hypophyse pulsatil in mind. 2-4 Pulsen/Stunde ausgeschüttet
(episodische ACTH-Sekretion). Wegen des Verdünnungseffektes in der Vena jugularis
externa (Punktionsstelle) ist die ACTH-Konzentration im Plasma jedoch 50x niedriger als die
im venösen Hypophysenblut. Deshalb sind die meisten hypophysären ACTH-Pulsspitzen im
Jugularblut nicht mehr meßbar. Folglich ist bei gesunden Tieren nur eine circadiane
Rhythmik mit stündlicher Fluktuation feststellbar, die laut Thorner et al. (199 und Orth et
-31-
al. (1982) durch Licht und andere Faktoren beeinflußt wird. Eine einzelne Probe spiegelt
jedoch die Sekretionsaktivität der Hypophyse mit ausreichender Genauigkeit wieder McFarlane et al. (199 haben den ACTH Plasmagehalt
bei 30 gesunden Pferden zwischen 5-12 Jahren sowie 30 gesunden Pferden, die
älter als 20 Jahre waren, gemessen. Dabei stellte sich heraus, dass es keine Unterschiede in
den ACTH-Basalwerten gab. Das Alter hat demnach keine Auswirkung auf die ACTHBasalkonzentration.
Die ACTH-Konzentrationen der erkrankten Tiere (Tabelle 4) sind nach Auer et al. (1987) bis
zu 300-600fach gegenüber denen gesunder Tiere erhöht. Van der Kolk (1995a) hat bei 16
Pferden mit ECS erhöhte ACTH-Konzentrationen gemessen und gibt die Aussagekraft der
ACTH-Basalwertmessung mit 100% an. Bei Couëtil et al. (1996) lag die Aussagekraft bei
91% für Pferde und bei 82% für Ponys. Ein einzelner ACTH-Basalwert ist demnach bei der
Diagnosestellung von ECS ein zuverlässiger Indikator. Da die Cortisol-Konzentrationen nicht
adäquat erhöht sind, wird vermutet, dass beim Pferd mehr immunreaktives als biologisch
aktives ACTH ausgeschüttet wird. Unabhängig von der biologischen Wirkung können nach
Froin et al. (1997, 1998, 1998a) und Orth et al. (1982) aber beide Formen gleichermaßen bei
den Messungen mit den Antiseren immunreaktiv reagieren.
-32-
Dexamethason-(Low-Dose-)Suppressionstest
Das Wirkungsprinzip des Dexamethason-Hemmtestes beruht darauf, dass das synthetische
Glucocorticoid Dexamethason in niedrigen Dosen durch das negative Feedback die ACTHSekretion
der corticotropen Zellen der PD beim gesunden Tier sehr effektiv hemmt, ohne bei
der Bestimmung von Cortisol im Plasma miterfaßt zu werden. Da die melanotropen Zellen
keine Glucocorticoidrezeptoren exprimieren, ist bei cushingoiden Pferden die Suppression
unzureichend oder bleibt vollständig aus. Es werden 40 µg Dexamethason (kein Depotpräparat)
/ kg KGW i.m. injiziert. Die Blutentnahmen für die Cortisol-Messungen erfolgt
unmittelbar vor der Dexamethason-Gabe um 17.00 Uhr (0-Wert) und nach der
Dexamethason-Applikation um 8 Uhr (post 15h) und 12 Uhr (post 19h) des folgenden Tages
(Froin et al., 1997, 1998, Dybdal et al., 1994). Nach Dybdal et al. (1994) wird bei diesem
zeitlichen Durchführungsprotokoll bei gesunden Pferden der diurnale Rhythmus des
endogenen Cortisolspiegels einbezogen. Die Autoren empfehlen die Probeentnahme für den
Cortisol-Basalwert und die unmittelbar folgende Dexamethason-Gabe um 17.00 Uhr, damit
-33-
die Probeentnahme nach Injektion in die Zeit des physiologischer Weise höchsten endogenen
Cortisolspiegels (gegen 8.00 Uhr am nächsten Tag) fällt. Dieses Vorgehen wird auch als
„Über-Nacht“-Dexamethason-Suppressionstest bezeichnet.
In der Studie von Froin et al. (1997, 199 fielen die Cortisol-Plasmakonzentrationen bei den
gesunden Pferden (n = 51) nach 15 Stunden auf 3,95 ± 0,37 bzw. 4,3 ± 0,4 ng/ml und nach
19 Stunden auf 4,21 ± 0,44 bzw. 4,1 ± 0,4 ng/ml ab (Referenz: < 10 ng/ml). Bei den Cushing-
Pferden (n = 26 bzw. 35) kam es nach 15 Stunden zu einem Cortisol-Abfall auf 39,4 ± 4,26
bzw. 40,0 ± 4,39 ng/ml und nach 19 Stunden auf 42,85 ± 4,44 bzw. 42,8 ± 4,0 ng/ml.
Der Dexamethason-Suppressionstest hat für Beech (1999) und Froin et al. (1997) von allen
endokrinologischen Funktionstests für die Diagnostik von ECS die höchste Sensitivität und
Spezifität. Die häufig propagierte Dexamethason-induzierte Hufrehe oder die Verschlimmerung
einer bereits vorliegenden Hufrehe durch Dexamethason konnte laut Beech (1999), Froin
et al. (199, Assmann et al. (1997), Freestone und Melrose (1995), Dybdal et al. (1994), van
der Kolk et al. (1993a) und Hillyer et al. (1992) nicht bestätigt werden.
ACTH-Stimulationstest
Für die Stimulation der adrenalen Cortisol-Sekretion werden 0,2-1 IE/kg KGW bzw.
100-500 IE/Tier synthetisches ACTH (Synacthen®, Cosyntropin®) i.v. injiziert (Klein et al.,
1989). Die Cortisol-Messungen erfolgen vor sowie 1 Stunde nach der ACTH-Applikation.
Laut Freestone und Melrose (1995) kommt es bei gesunden Pferden zu einem 2-3fachen und
bei cushingoiden Pferden zu einem 4fachen Anstieg der Cortisol-Konzentration im Plasma.
Nach Beech (1999) und Dybdal et al. (1994) ist der ACTH-Stimulationstest kein sicheres
diagnostisches Verfahren, da es bei gesunden und erkrankten Pferden zu einer ähnlich hohen
Stimulation der Nebennierenrindenzellen hinsichtlich der Cortisol-Freisetzung kommen kann.
Laut Freestone und Melrose (1995) ist die Interpretation der Testergebnisse schwierig, sobald
die Cortisol-Basalwerte bei den betroffenen Pferden von vornherein erhöht sind. Mair et al.
(199 begründen den diagnostisch geringen Wert des Testes damit, dass die NNR beim den
meisten cushingoiden Pferd durch das endogene ACTH bereits maximal stimuliert ist.
Kombinierter Dexamethason-Suppressions- und ACTH-Stimulationstest
Es werden 10 mg Dexamethason i.m. gespritzt. Die Blutprobenentnahme erfolgt vor sowie
3 Stunden nach der Dexamethason-Gabe. Danach werden 100 IE bzw. 1,0 mg synthetisches
ACTH (Synacthen®, Cosyntropin®) i.v. verabreicht und 2 Stunden später wird noch einmal
eine Blutprobe entnommen. Bei gesunden Pferden kommt es durch das Dexamethason zu
einem Cortisol-Abfall von 27% ausgehend vom Basalwert und dann zu einem zweifachen
Anstieg der Cortisol-Konzentration nach der ACTH-Gabe (Eiler et al., 1980). Für Beech
(1999) sowie Freestone und Melrose (1995) ist dieser Test für die ECS-Diagnose nicht
hilfreich, da häufig keine Unterschiede in den Cortisol-Plasmagehalten zwischen gesunden
und erkrankten Tieren zu beobachten sind.
-34-
Glukose-Toleranztest
0,5 g/kg KGW Glukose in einer 50%igen Lösung wird intravenös injiziert, wodurch der
Glukosegehalt bei gesunden Tieren nach 15 Minuten um 300% des Ausgangswertes steigt.
Dadurch erhöht sich auch der Insulingehalt im Plasma, wodurch der Glukosewert innerhalb
von einer Stunde wieder in den Normbereich zurückfällt. Die Blutentnahmen erfolgen vor
sowie 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Glukose-Infusion. Bei cushingoiden
Pferden bleibt die Glukose- und Insulin-Konzentration im Blut nahezu unbeeinflußt, das
Glukose-Insulin-Verhältnis ist erniedrigt, was für ein sekretorisches Defizit auf die akute
intravenöse Glukosezufuhr spricht (Beech, 1999 sowie Garcia und Beech, 1986). Aufgrund der geringen Anzahl beschriebener Ergebnisse ist jedoch laut Froin et al. (199 keine sichere
Interpretation möglich.
Insulin-Toleranztest
Im Gegensatz zum Diabetes mellitus bewirkt die Verabreichung von 0,05 IE/kg KGW
kristallinen Insulin i.v. bei Pferden mit ECS keinen wesentlichen Abfall des Blutzuckerspiegels.
Die Tiere sind insulinresistent. Die Blutproben für die Glukose-Messung werden vor
der Insulin-Verabreichung sowie 15 min., 30 min., 1h, 2h und 4h nach der Insulin-Gabe
entnommen. Gesunde Pferde reagieren mit einem Abfall des Glukose-Plasmagehaltes von 30-
40% nach 15 Minuten und 60% nach 30 Minuten. Nach 2 Stunden befindet sich der
Glukosewert schließlich wieder im Referenzbereich (Beech, 1999 und Mair et al., 1995).
Thyreotropin-releasing-hormone (TRH)-Stimulationstest
Die Blutproben für die Cortisol-Messung werden vor sowie 15, 30, 60, 120 und 180 Minuten
nach der Gabe von 1 mg TRH/Pferd i.v. entnommen. Durch TRH werden physiologischer
Weise Thyronin (T3), Thyroxin (T4), Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH, Thyreotropin)
und Prolactin freigesetzt. Bei Pferden mit ECS kommt es zudem zu einer ACTHAusschüttung
der PI und einem damit verbundenen Cortisol-Anstieg im Plasma zwischen
15-90 Minuten post injectionem, welcher bis zu 1,5 Stunden erhöht bleibt (Mair et al., 1995
sowie Beech und Garcia, 1985). Nach Beech (1999), Froin et al. (1997) und Thompson et al.
(1995) zeigen auch gesunde Pferde nach TRH-Gabe einen Cortisol-Anstieg (74 ± 47% vom
Cortisol-Basalwert ausgehend), zwar nicht so gravierend wie bei erkrankten Pferde (116 ±
36% vom Cortisol-Basalwert ausgehend), aber ausreichend, um den Test für die Diagnostik
unbrauchbar zu machen. Das Wirkungsprinzip von TRH auf die Cortisol-Ausschüttung ist
ungeklärt. Hillyer et al. (1992) sehen eine Abhängigkeit des Cortisol-Anstiegs von dem
Cortisol-Basalwert, d.h. umso höher der Cortisol-Basalwert ist, desto geringer ist der Cortisol-
Anstieg und umgekehrt. Für eine genauere Interpretation des TRH-Stimulationstestes sind
somit viele Basalwertwessungen vor der Stimulation notwendig, um die episodische Cortisol-
Sekretion berücksichtigen zu können.
-35-
Corticoid-Kreatinin-Quotient im Urin
Hierbei wird das freie Corticoid im Verhältnis zum Kreatinin im Morgenurin vor und nach
der Verabreichung von 0,1 mg/kg KGW Dexamethason (3x täglich) gemessen. Ein Quotient
von > 10 x 10-6 vor und eine > 50%ige Quotientenreduktion nach der Dexamethason-
Applikation spricht für das Vorliegen eines ECS (Seidel, 1994). Bei cushingoiden Pferden
liegen die Corticoid-Konzentration und das Corticoid-Kreatinin-Verhältnis höher als bei
gesunden Tieren. Da jedoch auch falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse gemessen
werden können, ist diese Meßmethode sehr unzuverlässig (van der Kolk et al. 1994a, 1995a).
Cortisol-Konzentration im Speichel
Van der Kolk et al. (2001b) haben in ihrer Studie für die Cortisol-Messungen Speichelproben
unter Anwendung des Dexamethason-Suppressionstest entnommen. Sie konnten einerseits
keinen diurnalen Rhythmus des Speichel-Cortisols feststellen und andererseits keine
eindeutigen Ergebnisse für die Diagnostik des ECS ermitteln. Demnach sind erst weitere
Untersuchungen bezüglich dieser Methodik erforderlich.
Ventrodorsale Radiologie und Computertomographie
Weitere diagnostische Möglichkeiten sind die ventrodorsale Radiologie mit vorheriger
Kontrastmittelgabe ins Blutgefäßsystem sowie die Computertomographie. Da diese Methoden
mit einer Vollnarkose verbunden sind und lediglich eine vergrößerte und tumoröse
Hypophyse erkennen lassen, jedoch keinen Aufschluß über eine sekretorische Dysfunktion
geben, sind sie nicht praktikabel (Allen et al., 1998; Levy, 1993 und Heinrichs et al., 1990).
Autopsie
Die Autopsie erbringt durch die pathologischen Befunde in der PI der Hypophyse
(makroskopisch deutlich vergrößerte Hypophyse mit einem gut abgegrenzten Adenom) und
an den Nebennierenrinden (Hyperplasie) die definitive Diagnose ECS. Des weiteren findet
man in einigen Fällen eine Hepatopathie, Hufrehe und Entzündungsherde in den
verschiedenen Organen (Mair et al., 1995).
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die meisten Testverfahren eine zum Teil nur geringe
Aussagekraft haben, da es häufig zu einer Überlappung der Werte gesunder und erkrankter
Tiere kommt. Unter Berücksichtigung der Pathophysiologie der Dysfunktion der PI stehen
jedoch mit dem Dexamethason-Suppressionstest und der basalen ACTH-Bestimmung zwei
geeignete Testverfahren für die Diagnostik zur Verfügung. Während mit der Bestimmung des
ACTH-Basalwertes eine eindeutige Aussage über die Funktion der PI der Hypophyse
gemacht werden kann, ist durch den Dexamethason-Suppressionstest zusätzlich eine Differenzierung
zwischen dem hypophysären und dem, wenn auch selten vorkommenden, adrenalen
Schrifttum
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Hyperadrenocortizismus gegeben. Bei einer NNR-Neoplasie befindet sich der ACTHBasalwert
im Referenzbereich, wobei die Suppression des Cortisol-Wertes jedoch
unzureichend ist (Froin et al., 1998, 1998a).
2.2.5. Differentialdiagnosen
Ein ähnliches äußeres Erscheinungsbild wie beim ECS kann bei Unterernährung, Nierenerkrankungen,
chronischer Debilitation ?? Schwächung# , Kaustörungen oder Parasitenbefall auftreten (Field
und Wolf, 198. Das lange Sommerfell, die Polyurie/Polydipsie und die Veränderungen im
Blutbild und Urin weisen jedoch deutlich auf eine NNR-Überfunktion hin. In diesem
Zusammenhang muß auch ein iatrogener ?? ärztlich verursachter# Hyperadrenocortizismus bedacht werden, der jedoch durch den Vorbericht (medikamentelle Behandlung mit synthetischen Glucocorticoiden) abgeklärt werden kann.
Beim Diabetes mellitus, der auf einen Hypoinsulinismus basiert, treten ebenfalls
Hyperglykämie, Polyurie/Polydipsie sowie Abmagerung auf. Hier erfolgt die Abgrenzung
durch die Durchführung des Insulin-Toleranztestes. Ferner kann es auch durch ein
Phäochromozytom, d.h. einer meist gutartigen Geschwulst des NNM, zu einer übermäßigen
Adrenalin- und Noradrenalinausschüttung kommen, wodurch eine Hyperglykämie, eine
Hypertonie und ein erhöhter Grundumsatz verursacht wird. Eine derartige Neoplasie istjedoch beim Pferd selten und kann durch oben genannte endokrinologische Funktionstests
vom ECS unterschieden werden (van der Kolk et al., 2001a).
Sofern Pferde rezidivierend und ohne ersichtlichen Grund (z.B. Überfütterung) an einer
Hufrehe erkranken, muß ein eventuell vorliegendes ECS ebenfalls durch die endokrinologischen
Funktionstests ausgeschlossen werden (Assmann et al., 1997).
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Zuletzt geändert von Eddi am 17.03.2007, 10:20, insgesamt 1-mal geändert.
03.06.2006, 07:57
2.2.6. Therapie
Beim Vorliegen einer hochgradig schmerzhaften Hufrehe oder fortschreitender Schwäche
aufgrund der Muskelatrophie sollte die Euthanasie des Tieres in Erwägung gezogen werden.
Ansonsten kommt es beim Pferd zum Einsatz sogenannter „Adrenostatika“. Hierbei handelt
es sich um die Dopamin-Agonisten Pergolid und Bromocriptin. Aufgrund der tonisch
inhibitorischen dopaminergen Kontrolle der melanotropen und adenomatösen Zellen der PI
bewirken diese Präparate eine Hemmung der pro-OLMC-Peptid-Synthese sowie -Sekretion
und somit einen Therapieerfolg. Pergolid (Permax®, Parkotil®) wird initial in einer
Tagesdosis von 0,5 mg/400-500 kg KGW täglich per os verabreicht, als Erhaltungsdosis
werden 2-3 mg beim Pferd bzw. 1 mg beim Pony täglich angegeben. In empfohlener Dosierung treten keinerlei Nebenwirkungen auf (Beech, 1999). Pergolid besitzt gegenüber
Bromocriptin eine bessere Verträglichkeit und eine höhere gastrointestinale Resorption, so
dass geringere Dosen verwendet werden können (Froin et al., 199. Bromocriptin
(Pravidel®) wird in einer Dosierung von 0,02 mg/kg KGW täglich oral oder parenteral ?? meist durch Injektion oder Infusion.# verabreicht. Durch eine höhere Dosierung können die Nebenwirkungen deutlich zunehmen.
-37-
Die Behandlungserfolge beider Arzneimittel werden schon innerhalb der ersten 4 Wochen
sichtbar. Allerdings ist die Therapie sehr teuer und führt nicht zur Regression der PINeoplasie,
weshalb eine lebenslange Behandlung angezeigt ist (Mair et al., 1995).
Cyproheptadin (Nuran®, Periactinol®), ein Serotonin-Antagonist, reduziert durch die
Suppression der CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus die ACTH-Ausschüttung aus der
PD. Beim Menschen wird der Hyperadrenocortizismus fast ausschließlich durch Tumoren der
PD ausgelöst, weshalb Cyproheptadin hier bevorzugt und mit großem Erfolg eingesetzt wird.
Beim Pferd ist der Wirkungsmechanismus weitgehend ungeklärt, da die autonome ACTHProduktion
des PI-Adenoms wahrscheinlich unbeeinflußt bleibt (Froin et al., 199. Die
Wirksamkeit dieses Präparates wird in der Literatur bei der Behandlung von ECS sehr
unterschiedlich bewertet. Mair et al. (199 sprechen von einem 35%igen, Couëtil (1996) von
einem 69%igen Therapieerfolg. Es wird nach Beech (1999) in der Dosierung von 0,13-0,26
mg/kg KGW/Tag per os verabreicht. Bei vorschriftsmäßiger Anwendung kommt es zu
keinerlei Nebenwirkungen. Aufgrund der Wirksamkeit, des Fehlens von Nebenwirkungen
und der geringen Kosten stellt Cyproheptadin für Couëtil (1996) eine vernünftige Alternative
zum Pergolid in der Behandlung von ECS dar. Eine Besserung der klinischen Symptome ist
jedoch erst nach 6-8 Wochen ersichtlich (Mair et al., 199.
Das selektiv auf die NNR wirkende Adrenocorticolyticum o,p‘-DDD (ortho-para-
Dichlordiphenyldichlorethan, Mitotane, Lysodren®), das insbesondere beim cushingoiden
Hund mit großem Erfolg eingesetzt wird, ist beim Pferd ineffektiv (Mair et al., 1998 sowie
Freestone und Melrose, 1995).
Die Begleiterscheinungen, insbesondere Infektionen der Lunge oder Haut, sollten durch die
Gabe von Antibiotika unterstützend behandelt werden. Die Abheilung der Hufrehe kann nach
Harman und Ward (2001) durch eine verbesserte Hufpflege und ein angepaßtes nutritives
Management beschleunigt werden. Bei schmerzhaften Prozessen müssen allerdings Analgetika
verabreicht werden. Der sekundäre Diabetes mellitus kann nach Mair et al. (199 und
Love (1993) durch die Gabe von Insulin behandelt werden, allerdings muß die Dosierung
während der Behandlung mit Adrenostatika fortwährend angepaßt werden. Van der Kolk
(1997) hingegen rät von einer Insulin-Behandlung ab, da aufgrund der Hyperinsulinämie und
der verminderten Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe das Risiko der Bildung von Anti-
Insulin-Antikörpern besteht. Bei Hirsutismus wird das Scheren und je nach Jahreszeit
Eindecken des Pferdes nahegelegt.
2.2.7. Prognose
Die Prognose ist dann ungünstig, wenn eine deutliche Hyperglykämie ?? hoher Blutzucker# besteht. Ohne diese könnten die Tiere bei guter Ernährung und Vermeidung zusätzlicher Komplikationen noch
mehrere Jahre leben und bedingt arbeitsfähig sein. Bei Makroadenomen der PI muß allerdings
mit deren Expansion des Tumors ins Gehirn und dadurch bedingten zentralnervalen
Störungen gerechnet werden.
-40-
Zur Auswahl kamen ausschließlich Pferde,
die nicht mit Glucocorticoiden vorbehandelt waren und bei denen eindeutig ECS
diagnostiziert wurde.
Die Tiere wiesen die klinische ECS-Symptomatik (u.a. Hirsutismus, Hufrehe, Muskelatrophie,
Abmagerung, Senkrücken, supraorbitale Fettpolster und Apathie) auf und/oder der
Cortisolgehalt im Plasma ließ sich durch den Dexamethason-Suppressionstest nicht ausreichend
Supprimieren ??unterdrücken#. Der Test wurde nach dem von Froin et al. (1997, 199 und Dybdal et
al. (1994) beschriebenen Protokoll durchgeführt. Es wurden 40 µg Dexamethason / kg KGW
i.m. injiziert. Die Blutentnahmen für die Cortisol-Messungen erfolgte unmittelbar vor der
-41-
Dexamethason-Gabe um 17.00 Uhr (0-Wert) und nach der Dexamethason-Applikation um
8 Uhr (post 15h) und 12 Uhr (post 19h) des folgenden Tages. Alle erkrankten Pferde wiesen
außerdem einen erhöhten Plasma-ACTH-Basalgehalt (68,8-471,0 pg/ml Plasma) auf. Die
Cortisol-Basalwerte lagen hingegen im Referenzbereich (32,0-50,0 ng/ml Plasma).
Die mit 0,01 mg Pergolidmesilat (Parkotil®) / kg KGW per os täglich behandelten Pferde
zeigten im Verlaufe der Therapie eine deutliche Besserung der klinischen Symptome. Drei der
therapierten Pferde (Pferd A, B und C) wiesen zwar noch erhöhte ACTH-Basalwerte auf, aber
insgesamt konnten die ACTH-Plasmaspiegel, im Vergleich mit den Werten vor Behandlungsbeginn,
durch die Therapie gesenkt werden (14,3-182,0 pg/ml Plasma). Auch hier befanden
sich die Cortisol-Basalwerte im Normbereich (29,0-57,0 ng/ml Plasma).
Die gesunden Pferde (Pferd 1-5 sowie PS) stammten aus dem Patientengut der Klinik für
Pferde der Tierärztlichen Hochschule Hannover. Sie wurden ebenfalls unabhängig von Rasse,
Geschlecht und Alter ausgesucht. Alle Tiere waren im Bezug auf das ECS klinisch unauffällig. Zudem befanden sich bei allen Pferden der ACTH-Plasmagehalt (5,6-28,9 pg/ml
Plasma) sowie der Cortisol-Basalwert (21,0-40,0 ng/ml Plasma) im Referenzbereich
-68-
Durch die Ermittlung der ACTH-BI-Ratio soll im Bereich der Diagnostik geklärt
werden, warum trotz hoher ACTH-Basalwerte, wie sie im Plasma an ECS erkrankter Pferde
häufig vorkommen, meist nur verhältnismäßig niedrige Cortisol-Plasmakonzentrationen
gemessen werden. Die Cortisolwerte befinden sich dabei überwiegend im Referenzbereich
oder sind sogar erniedrigt. Die Stimulation der Nebennierenrindenzellen steht somit nicht im
Verhältnis zur endogenen ACTH-Sekretion aus der Pars intermedia der Hypophyse. Des
weiteren soll in dieser Arbeit erläutert werden, warum es trotz niedriger Cortisol-Basalwerte
zur Ausbildung der typischen klinischen ECS-Symptomatik kommt.
-72-
Eine weitere mögliche Erklärung wäre, dass beim Pferd auch ACTH-Antagonisten oder
Inhibitoren ?? Stoffe, die eine Reaktion verhindern, hemmen oder verzögern# vorhanden sein könnten, die die Aktivität der Nebennierenrinde herabsetzen.
Walker et al. (1994) fanden heraus, dass beispielsweise hohe Insulinlevel, wie sie bei
cushingoiden Pferden vorkommen, die Cortisol-Freisetzung senken. Da die ACTHAusschüttung unbeeinflußt blieb, schlossen sie daraus, dass Insulin nur an der
Nebennierenrinde und nicht an der Hypophyse inhibitorisch wirkt. Nach Froin et al. (199
können auch andere von der tumorös entarteten Pars intermedia gebildeten Peptide, wie
á-MSH, â-MSH, CLIP und â-END sowie nach Orth et al. (199 auch ã3-MSH, â-LPH und
N-terminale Peptide, die Wirkung von ACTH an der Nebenniere modulieren.
-74-
5.3. Entwicklung der klinischen ECS-Symptomatik
Bei an ECS erkrankten Pferden manifestieren sich trotz physiologischer oder sogar
erniedrigter Cortisol-Plasmagehalte klinisch sichtbare ECS-Symptome. Demnach müssen
noch andere biologisch aktive Substanzen, wie pro-OLMC-Peptide oder ACTH-Fragmente,
an der Entwicklung der klinischen Symptomatik beteiligt sein.
Neben ACTH werden auch hohe á-MSH-, â-MSH-, â-END-, â-LPH, ã-LPH- und CLIPGehalte im Plasma cushingoider Pferde gefunden (Froin et al., 1998, 1998a; Couëtil et al.,1996; Mair et al., 1995,1998; van der Kolk et al., 1995a; Heinrichs et al., 1990; Wilson et al.,1982; Orth et al., 1982; Moore et al., 1979 und Gribble, 1972). Millington et al. (198 und
Orth et al. (1982) sprechen von einem vom Basalwert ausgehenden bis zu 60fachen Anstieg
der pro-OLMC-Peptide (Tabelle 20). Wilson et al. (1982) und Orth et al. (1982) berichten
sogar von einer über 40mal höheren Freisetzung von pro-OLMC-Peptiden im Vergleich zu
ACTH (10 gesunde Pferde: 32 ± 5 pg/ml; 2 kranke Pferde: 340-4500 pg/ml).
-75-
Demzufolge werden einige klinische Symptome nicht alleine durch erhöhte Cortisolwerte,
sondern möglicherweise durch die qualitativ und quantitativ veränderten pro-OLMC-Peptide
verursacht.
-76-
Neben den endokrin bedingten klinischen Symptomen, ist ein Teil der Symptomatik laut
Froin et al. (1997) allein durch das Tumorwachstum erklärbar. Die in der Sella turcica
befindlichen neoplastischen Pars intermedia der Hypophyse führt bei entsprechender
Expansion zu einem Druck auf den Hypothalamus und beeinflußt damit die kapillären und
neuralen Verbindungen zwischen Hypothalamus und Hypophyse. Der Hypothalamus steuert
den Fellwechsel, den Appetit und die Temperaturkontrolle, so dass ein raumfordernder
Prozeß zu einer Entgleisung dieser Funktionen führen kann, wodurch Hirsutismus,?? übermässiger Haarwuchs#
Hyperhidrosis ?? Schwitzen # und Tachypnoe ?? Beschleunigte Atemfrequenz # entstehen könnten. Auch die seltener vorkommenden zentralnervale Anfälle, Krämpfe und Kreislaufkollaps sind nach Assmann et al. (1997), Froin et al. (1997, 199 und Mair et al. (1995) vermutlich auf eine Druckatrophie des raumgreifenden Adenoms der Pars intermedia auf das ZNS zurückzuführen. Ebenso können visuelle Störungen durch eine Druckatrophie mit Demyelisierung der Sehnerven am Chiasma opticum hervorgerufen werden, was zur Erblindung des Tieres führen kann. Abschließend ist zu sagen, dass die Wirkung der einzelnen pro-OLMC-Peptide und anderer ACTH-ähnlichen Fragmente noch weitestgehend ungeklärt ist
-77-
Katja Sommer
6. Zusammenfassung
Das Equine Cushing-Syndrom (ECS) galt lange Zeit als eine selten vorkommende und nur bei
alten Pferden und Ponys auftretende Erkrankung. Durch eine Vielzahl an wissenschaftlichen
Abhandlungen und neu gewonnenen Erkenntnissen sowie einer verbesserten Aufklärung der
Tierärzteschaft wurde das ECS in den letzten Jahren jedoch immer häufiger diagnostiziert.
Dabei stellen auch jüngere Pferde (bis 10 Jahre) eine ernstzunehmende Patientengruppe dar.
Durch die Ermittlung der ACTH-BI-Ratio soll im Bereich der
Diagnostik geklärt werden, warum es trotz hoher ACTH-Basalwerte, wie sie im Plasma an
ECS erkrankter Pferde häufig vorkommen, zu keiner adäquaten Cortisol-Sekretion der
Nebennierenrindenzellen kommt. Die Cortisolwerte befinden sich dabei überwiegend im
Referenzbereich oder sind sogar erniedrigt. Die Stimulation der Nebennierenrindenzellen
steht somit nicht im Verhältnis zur endogenen ACTH-Sekretion aus der Pars intermedia der
Hypophyse. Des weiteren wurde in dieser Arbeit erläutert, warum sich bei erkrankten Pferden
trotz niedriger Cortisol-Basalwerte klinische ECS-Symptome manifestieren.
ACTH-Bioassay mit porcinen Nebennierenrindenzellen
Beim Vorliegen einer hochgradig schmerzhaften Hufrehe oder fortschreitender Schwäche
aufgrund der Muskelatrophie sollte die Euthanasie des Tieres in Erwägung gezogen werden.
Ansonsten kommt es beim Pferd zum Einsatz sogenannter „Adrenostatika“. Hierbei handelt
es sich um die Dopamin-Agonisten Pergolid und Bromocriptin. Aufgrund der tonisch
inhibitorischen dopaminergen Kontrolle der melanotropen und adenomatösen Zellen der PI
bewirken diese Präparate eine Hemmung der pro-OLMC-Peptid-Synthese sowie -Sekretion
und somit einen Therapieerfolg. Pergolid (Permax®, Parkotil®) wird initial in einer
Tagesdosis von 0,5 mg/400-500 kg KGW täglich per os verabreicht, als Erhaltungsdosis
werden 2-3 mg beim Pferd bzw. 1 mg beim Pony täglich angegeben. In empfohlener Dosierung treten keinerlei Nebenwirkungen auf (Beech, 1999). Pergolid besitzt gegenüber
Bromocriptin eine bessere Verträglichkeit und eine höhere gastrointestinale Resorption, so
dass geringere Dosen verwendet werden können (Froin et al., 199. Bromocriptin
(Pravidel®) wird in einer Dosierung von 0,02 mg/kg KGW täglich oral oder parenteral ?? meist durch Injektion oder Infusion.# verabreicht. Durch eine höhere Dosierung können die Nebenwirkungen deutlich zunehmen.
-37-
Die Behandlungserfolge beider Arzneimittel werden schon innerhalb der ersten 4 Wochen
sichtbar. Allerdings ist die Therapie sehr teuer und führt nicht zur Regression der PINeoplasie,
weshalb eine lebenslange Behandlung angezeigt ist (Mair et al., 1995).
Cyproheptadin (Nuran®, Periactinol®), ein Serotonin-Antagonist, reduziert durch die
Suppression der CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus die ACTH-Ausschüttung aus der
PD. Beim Menschen wird der Hyperadrenocortizismus fast ausschließlich durch Tumoren der
PD ausgelöst, weshalb Cyproheptadin hier bevorzugt und mit großem Erfolg eingesetzt wird.
Beim Pferd ist der Wirkungsmechanismus weitgehend ungeklärt, da die autonome ACTHProduktion
des PI-Adenoms wahrscheinlich unbeeinflußt bleibt (Froin et al., 199. Die
Wirksamkeit dieses Präparates wird in der Literatur bei der Behandlung von ECS sehr
unterschiedlich bewertet. Mair et al. (199 sprechen von einem 35%igen, Couëtil (1996) von
einem 69%igen Therapieerfolg. Es wird nach Beech (1999) in der Dosierung von 0,13-0,26
mg/kg KGW/Tag per os verabreicht. Bei vorschriftsmäßiger Anwendung kommt es zu
keinerlei Nebenwirkungen. Aufgrund der Wirksamkeit, des Fehlens von Nebenwirkungen
und der geringen Kosten stellt Cyproheptadin für Couëtil (1996) eine vernünftige Alternative
zum Pergolid in der Behandlung von ECS dar. Eine Besserung der klinischen Symptome ist
jedoch erst nach 6-8 Wochen ersichtlich (Mair et al., 199.
Das selektiv auf die NNR wirkende Adrenocorticolyticum o,p‘-DDD (ortho-para-
Dichlordiphenyldichlorethan, Mitotane, Lysodren®), das insbesondere beim cushingoiden
Hund mit großem Erfolg eingesetzt wird, ist beim Pferd ineffektiv (Mair et al., 1998 sowie
Freestone und Melrose, 1995).
Die Begleiterscheinungen, insbesondere Infektionen der Lunge oder Haut, sollten durch die
Gabe von Antibiotika unterstützend behandelt werden. Die Abheilung der Hufrehe kann nach
Harman und Ward (2001) durch eine verbesserte Hufpflege und ein angepaßtes nutritives
Management beschleunigt werden. Bei schmerzhaften Prozessen müssen allerdings Analgetika
verabreicht werden. Der sekundäre Diabetes mellitus kann nach Mair et al. (199 und
Love (1993) durch die Gabe von Insulin behandelt werden, allerdings muß die Dosierung
während der Behandlung mit Adrenostatika fortwährend angepaßt werden. Van der Kolk
(1997) hingegen rät von einer Insulin-Behandlung ab, da aufgrund der Hyperinsulinämie und
der verminderten Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe das Risiko der Bildung von Anti-
Insulin-Antikörpern besteht. Bei Hirsutismus wird das Scheren und je nach Jahreszeit
Eindecken des Pferdes nahegelegt.
2.2.7. Prognose
Die Prognose ist dann ungünstig, wenn eine deutliche Hyperglykämie ?? hoher Blutzucker# besteht. Ohne diese könnten die Tiere bei guter Ernährung und Vermeidung zusätzlicher Komplikationen noch
mehrere Jahre leben und bedingt arbeitsfähig sein. Bei Makroadenomen der PI muß allerdings
mit deren Expansion des Tumors ins Gehirn und dadurch bedingten zentralnervalen
Störungen gerechnet werden.
-40-
Zur Auswahl kamen ausschließlich Pferde,
die nicht mit Glucocorticoiden vorbehandelt waren und bei denen eindeutig ECS
diagnostiziert wurde.
Die Tiere wiesen die klinische ECS-Symptomatik (u.a. Hirsutismus, Hufrehe, Muskelatrophie,
Abmagerung, Senkrücken, supraorbitale Fettpolster und Apathie) auf und/oder der
Cortisolgehalt im Plasma ließ sich durch den Dexamethason-Suppressionstest nicht ausreichend
Supprimieren ??unterdrücken#. Der Test wurde nach dem von Froin et al. (1997, 199 und Dybdal et
al. (1994) beschriebenen Protokoll durchgeführt. Es wurden 40 µg Dexamethason / kg KGW
i.m. injiziert. Die Blutentnahmen für die Cortisol-Messungen erfolgte unmittelbar vor der
-41-
Dexamethason-Gabe um 17.00 Uhr (0-Wert) und nach der Dexamethason-Applikation um
8 Uhr (post 15h) und 12 Uhr (post 19h) des folgenden Tages. Alle erkrankten Pferde wiesen
außerdem einen erhöhten Plasma-ACTH-Basalgehalt (68,8-471,0 pg/ml Plasma) auf. Die
Cortisol-Basalwerte lagen hingegen im Referenzbereich (32,0-50,0 ng/ml Plasma).
Die mit 0,01 mg Pergolidmesilat (Parkotil®) / kg KGW per os täglich behandelten Pferde
zeigten im Verlaufe der Therapie eine deutliche Besserung der klinischen Symptome. Drei der
therapierten Pferde (Pferd A, B und C) wiesen zwar noch erhöhte ACTH-Basalwerte auf, aber
insgesamt konnten die ACTH-Plasmaspiegel, im Vergleich mit den Werten vor Behandlungsbeginn,
durch die Therapie gesenkt werden (14,3-182,0 pg/ml Plasma). Auch hier befanden
sich die Cortisol-Basalwerte im Normbereich (29,0-57,0 ng/ml Plasma).
Die gesunden Pferde (Pferd 1-5 sowie PS) stammten aus dem Patientengut der Klinik für
Pferde der Tierärztlichen Hochschule Hannover. Sie wurden ebenfalls unabhängig von Rasse,
Geschlecht und Alter ausgesucht. Alle Tiere waren im Bezug auf das ECS klinisch unauffällig. Zudem befanden sich bei allen Pferden der ACTH-Plasmagehalt (5,6-28,9 pg/ml
Plasma) sowie der Cortisol-Basalwert (21,0-40,0 ng/ml Plasma) im Referenzbereich
-68-
Durch die Ermittlung der ACTH-BI-Ratio soll im Bereich der Diagnostik geklärt
werden, warum trotz hoher ACTH-Basalwerte, wie sie im Plasma an ECS erkrankter Pferde
häufig vorkommen, meist nur verhältnismäßig niedrige Cortisol-Plasmakonzentrationen
gemessen werden. Die Cortisolwerte befinden sich dabei überwiegend im Referenzbereich
oder sind sogar erniedrigt. Die Stimulation der Nebennierenrindenzellen steht somit nicht im
Verhältnis zur endogenen ACTH-Sekretion aus der Pars intermedia der Hypophyse. Des
weiteren soll in dieser Arbeit erläutert werden, warum es trotz niedriger Cortisol-Basalwerte
zur Ausbildung der typischen klinischen ECS-Symptomatik kommt.
-72-
Eine weitere mögliche Erklärung wäre, dass beim Pferd auch ACTH-Antagonisten oder
Inhibitoren ?? Stoffe, die eine Reaktion verhindern, hemmen oder verzögern# vorhanden sein könnten, die die Aktivität der Nebennierenrinde herabsetzen.
Walker et al. (1994) fanden heraus, dass beispielsweise hohe Insulinlevel, wie sie bei
cushingoiden Pferden vorkommen, die Cortisol-Freisetzung senken. Da die ACTHAusschüttung unbeeinflußt blieb, schlossen sie daraus, dass Insulin nur an der
Nebennierenrinde und nicht an der Hypophyse inhibitorisch wirkt. Nach Froin et al. (199
können auch andere von der tumorös entarteten Pars intermedia gebildeten Peptide, wie
á-MSH, â-MSH, CLIP und â-END sowie nach Orth et al. (199 auch ã3-MSH, â-LPH und
N-terminale Peptide, die Wirkung von ACTH an der Nebenniere modulieren.
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5.3. Entwicklung der klinischen ECS-Symptomatik
Bei an ECS erkrankten Pferden manifestieren sich trotz physiologischer oder sogar
erniedrigter Cortisol-Plasmagehalte klinisch sichtbare ECS-Symptome. Demnach müssen
noch andere biologisch aktive Substanzen, wie pro-OLMC-Peptide oder ACTH-Fragmente,
an der Entwicklung der klinischen Symptomatik beteiligt sein.
Neben ACTH werden auch hohe á-MSH-, â-MSH-, â-END-, â-LPH, ã-LPH- und CLIPGehalte im Plasma cushingoider Pferde gefunden (Froin et al., 1998, 1998a; Couëtil et al.,1996; Mair et al., 1995,1998; van der Kolk et al., 1995a; Heinrichs et al., 1990; Wilson et al.,1982; Orth et al., 1982; Moore et al., 1979 und Gribble, 1972). Millington et al. (198 und
Orth et al. (1982) sprechen von einem vom Basalwert ausgehenden bis zu 60fachen Anstieg
der pro-OLMC-Peptide (Tabelle 20). Wilson et al. (1982) und Orth et al. (1982) berichten
sogar von einer über 40mal höheren Freisetzung von pro-OLMC-Peptiden im Vergleich zu
ACTH (10 gesunde Pferde: 32 ± 5 pg/ml; 2 kranke Pferde: 340-4500 pg/ml).
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Demzufolge werden einige klinische Symptome nicht alleine durch erhöhte Cortisolwerte,
sondern möglicherweise durch die qualitativ und quantitativ veränderten pro-OLMC-Peptide
verursacht.
-76-
Neben den endokrin bedingten klinischen Symptomen, ist ein Teil der Symptomatik laut
Froin et al. (1997) allein durch das Tumorwachstum erklärbar. Die in der Sella turcica
befindlichen neoplastischen Pars intermedia der Hypophyse führt bei entsprechender
Expansion zu einem Druck auf den Hypothalamus und beeinflußt damit die kapillären und
neuralen Verbindungen zwischen Hypothalamus und Hypophyse. Der Hypothalamus steuert
den Fellwechsel, den Appetit und die Temperaturkontrolle, so dass ein raumfordernder
Prozeß zu einer Entgleisung dieser Funktionen führen kann, wodurch Hirsutismus,?? übermässiger Haarwuchs#
Hyperhidrosis ?? Schwitzen # und Tachypnoe ?? Beschleunigte Atemfrequenz # entstehen könnten. Auch die seltener vorkommenden zentralnervale Anfälle, Krämpfe und Kreislaufkollaps sind nach Assmann et al. (1997), Froin et al. (1997, 199 und Mair et al. (1995) vermutlich auf eine Druckatrophie des raumgreifenden Adenoms der Pars intermedia auf das ZNS zurückzuführen. Ebenso können visuelle Störungen durch eine Druckatrophie mit Demyelisierung der Sehnerven am Chiasma opticum hervorgerufen werden, was zur Erblindung des Tieres führen kann. Abschließend ist zu sagen, dass die Wirkung der einzelnen pro-OLMC-Peptide und anderer ACTH-ähnlichen Fragmente noch weitestgehend ungeklärt ist
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Katja Sommer
6. Zusammenfassung
Das Equine Cushing-Syndrom (ECS) galt lange Zeit als eine selten vorkommende und nur bei
alten Pferden und Ponys auftretende Erkrankung. Durch eine Vielzahl an wissenschaftlichen
Abhandlungen und neu gewonnenen Erkenntnissen sowie einer verbesserten Aufklärung der
Tierärzteschaft wurde das ECS in den letzten Jahren jedoch immer häufiger diagnostiziert.
Dabei stellen auch jüngere Pferde (bis 10 Jahre) eine ernstzunehmende Patientengruppe dar.
Durch die Ermittlung der ACTH-BI-Ratio soll im Bereich der
Diagnostik geklärt werden, warum es trotz hoher ACTH-Basalwerte, wie sie im Plasma an
ECS erkrankter Pferde häufig vorkommen, zu keiner adäquaten Cortisol-Sekretion der
Nebennierenrindenzellen kommt. Die Cortisolwerte befinden sich dabei überwiegend im
Referenzbereich oder sind sogar erniedrigt. Die Stimulation der Nebennierenrindenzellen
steht somit nicht im Verhältnis zur endogenen ACTH-Sekretion aus der Pars intermedia der
Hypophyse. Des weiteren wurde in dieser Arbeit erläutert, warum sich bei erkrankten Pferden
trotz niedriger Cortisol-Basalwerte klinische ECS-Symptome manifestieren.
ACTH-Bioassay mit porcinen Nebennierenrindenzellen
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